Teratologie ist die Wissenschaft der Untersuchung und Untersuchung der Geburtsfehler und ihre Ätiologien. Bei der Geburt beträgt die Inzidenz der angeborenen Fehlbildungen 2-3%, nach Ablauf des ersten Neugeborenenjahres steigt die Inzidenz jedoch auf etwa 5%.1 Bei Exposition gegenüber einem toxischen Agens zeigt ein sich entwickelnder Embryo eine Reaktion, die von keiner bis zu schweren (dh Tod oder Missbildung) reicht., Diese Reaktion bei einer bestimmten Dosierung wird manchmal als teratogener (oder entwicklungstoxischer) Schweregrad definiert und hängt von den Expositionsbedingungen ab.2 Die Faktoren, die angeborene Fehlbildungen hervorrufen, werden als „teratogene Faktoren“ bezeichnet; Sie umfassen infektiöse, physikalische, chemische, hormonelle und mütterliche Gesundheitsfaktoren.
Teratogene Agenzien
Infektiöse Agenzien
Einige Infektionen während der Schwangerschaft sind teratogen wie Virusinfektionen (z. B. Röteln, Herpes simplex und Cytomegalovirus), Spirochetalinfektionen (z. B. Syphilis) und Protozoenbefall (z. B. Toxoplasmose)., Es wird berichtet, dass die mütterliche Influenza-Exposition im ersten Trimester mit einem erhöhten Risiko für eine Reihe nicht-chromosomaler angeborener Anomalien verbunden ist, einschließlich Neuralrohrdefekte, Hydrozephalus, angeborene Herzanomalien, Lippenspalten, Anomalien des Verdauungssystems und Gliedmaßendefekte.3
Physikalische Einwirkungen
Strahlung ist teratogen und ihre Wirkung kumulativ. Die Internationale Radiologische Kommission empfiehlt allen weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter, die sich einem radiologischen Verfahren unterziehen, Schwangerschafts – Screening-Tests (sicher und kostengünstig)., Der für diese Verfahren erforderliche ionisierende Strahlungsgrad liegt sehr nahe an der Teratogenitätsschwelle, insbesondere im ersten Trimester, wenn sich die Anzeichen einer Schwangerschaft noch nicht manifestieren.4 Es wird grundsätzlich davon ausgegangen, dass die Risikoprognose für die Strahlenexposition des Menschen proportional zur Gesamtstrahlungsdosis ist. Es gibt jedoch einige Bedenken hinsichtlich der Durchführbarkeit von Dosisgrenzen für Menschen, die genetisch krebsanfällig sein können.5
Chemische Mittel
Ärztliche Verschreibung und rezeptfreier Drogenkonsum sind heutzutage für viele schwangere Frauen üblich und notwendig., Die Hauptherausforderung der Verschreibung von Ärzten lautet :“ Werden diese Medikamente teratogene Wirkungen hervorrufen?“Eine solche Drogenphobie entstand nach dem Ausbruch der Teratogenitätskatastrophe von Thalidomid in den 1960er Jahren; wenn das Medikament verwendet wurde, um die mit der Schwangerschaft verbundene morgendliche Übelkeit zu lindern.6 Die meisten Medikamentenexpositionen während der Schwangerschaft bergen kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen. Missverständnisse dieser Risiken können zu einem abrupten Abbruch der Therapie und sogar zum Abbruch einer ansonsten gewollten Schwangerschaft führen.7 Mütterliche Depression hat einen signifikanten Einfluss auf die Wahrnehmung des teratogenen Risikos., Es begrenzt die Gültigkeit eines Entscheidungsprozesses in Richtung Schwangerschaft.8-12 Es gibt Hinweise auf den Zusammenhang zwischen Gesundheitskompetenz und Wahrnehmung des Risikos teratogener Medikamente, Überzeugungen über Medikamente und der Einhaltung oder Nichteinhaltung verschriebener Medikamente während der Schwangerschaft. Es wurde festgestellt, dass die Gesundheitskompetenz war signifikant assoziiert mit der mütterlichen Gesundheitsverhalten in Bezug auf Medikation nicht-Einhaltung., Kliniker sollten sich etwas Zeit nehmen, um die Fähigkeit ihrer Patienten zu untersuchen, Gesundheitsinformationen, – wahrnehmung und-überzeugungen zu verstehen, um die Einhaltung von Medikamenten während der Schwangerschaft zu fördern.13
Plazentatransporterproteine sind an der Pharmakokinetik von Arzneimitteln beteiligt und wirken sich auf Arzneimittelspiegel und fetale Arzneimittelexposition aus. Es besteht ein Zusammenhang zwischen P-Glykoprotein-Polymorphismen und dem Risiko fetaler Geburtsfehler, die durch Medikamente während der Schwangerschaft hervorgerufen werden.14 Es wird angegeben, dass sechs zugrunde liegende teratogene Mechanismen mit dem medikamentösen Gebrauch verbunden sind., Dazu gehören Folatantagonismus, Störung der Nervenkammzellen, endokrine Störung, oxidativer Stress, vaskuläre Störung und spezifische Rezeptor – oder enzymvermittelte Teratogenese.15 Es gibt einen großen Beweis dafür, dass die individuelle Anfälligkeit für teratogene Arzneimittel auch nach identischen Expositionen von Individuum zu Individuum unterschiedlich ist. Einer der Faktoren, die diese individuellen Variationen erklären können, ist die genetische Zusammensetzung in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der jeweiligen Arzneimittel.,16,17
Antiepileptika (AEDs) werden häufig zur Behandlung von Epilepsie, Kopfschmerzen und psychiatrischen Störungen bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt. In vielen Fällen sind Kliniker verpflichtet, diese Medikamente abzustellen oder zu einer anderen Kategorie von Medikamenten zu wechseln. Das Absetzen von AEDs während der Schwangerschaft wird aufgrund des Risikos von Anfällen, die sowohl für Mutter als auch für Fötus tödlich sein können, nicht empfohlen.18 Das teratogene Potential eines AED wird sowohl durch chemische Eigenschaften des Wirkstoffmoleküls als auch durch genetische Eigenschaften des Wirts bestimmt., Hepatisches gemischtes Oxidase-System und andere Systeme wie Epoxidhydrolase, Glutathionreduktase und Superoxiddismutase sowie Toxinfänger sind wichtige Modifikatoren, die das teratogene Risiko des Arzneimittels senken.19,20
In utero Exposition gegenüber einigen AEDs kann zu signifikanten kognitiven und verhaltensbedingten Risiken für das fötale Ergebnis führen. Valproat induziert offensichtlich eine beeinträchtigte kognitive Entwicklung und eine erhöhte Risikorate der Autismus-Inzidenz., Es wird erwähnt, dass die Exposition gegenüber anderen AEDs wie Carbamazepin, Lamotrigin, Levetiracetam oder Phenytoin-Monotherapie mit günstigeren kognitiven und verhaltensbedingten fetalen Ergebnissen als Valproat verbunden ist.21-23 Alle AEDs der alten Generation gelten als teratogen. In Deutschland erhält eine von 200 schwangeren Frauen (0,5%) eine Epilepsie-Diagnose. Folglich ist das Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen während des ersten Trimesters zwei-bis dreimal so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung (2-3%).,24 Mehrere Studien berichteten über die teratogenen Wirkungen von Natriumphenytoin (PTH) auf Zehen – und Finger -, Nieren-und Gesichtsfehlbildungen sowie Neuralrohrverschlussdefekte. Die Verabreichung von PTH in einem strengen Konzentrationsregime führte zu einer niedrigeren Rate von Neuralrohrverschlussdefekten als zuvor berichtet.25 Valproinsäure (VPA) ist ein Antikonvulsivum und Stimmungsstabilisator zur Behandlung von Epilepsie, bipolaren Störungen und Migräne. Es ist bekannt, dass es beim Menschen Teratogenität in Form von Neuralrohranomalien induziert.26 Die teratogenen Wirkungen von VPA könnten eine veränderte Mikro-RNAs-Expression beinhalten.,27,28 Verschiedene Formen von VPA und vor allem die neuere Generation von AEDs wie Lamotrigin, Topiramat und Gabapentin zeigen Signale für angeborene Kiefer-oder Mundfehlbildungen.29
Vor etwa einem halben Jahrhundert wurde Thalidomid schwangeren Frauen häufig als Beruhigungsmittel und entzündungshemmendes Mittel verschrieben, erwies sich jedoch als teratogen und verursachte multiple Geburtsfehler, insbesondere Fehlbildungen der Gliedmaßen. Thalidomid wird immer noch als eine starke Behandlung von Lepra und multiplem Myelom verwendet. Seine klinische Verwendung bleibt jedoch aufgrund seiner teratogenen Eigenschaften begrenzt.,30,31 Die Mechanismen, die den teratogenen Wirkungen von Thalidomid zugrunde liegen, sind ungewiss. Antiangiogene, aber nicht entzündungshemmende Metaboliten / Analoga von Thalidomid wurden beobachtet, um Defekte der Embryo – Gliedmaßen von Hühnern zu induzieren.32
Schwefelsenf (SM)wurde als chemisches giftiges Mittel im Ersten Weltkrieg und im Irak-Iran-Krieg Anfang der 1980er Jahre verwendet. Es hat lokale und systemische Auswirkungen, die von den Umweltbedingungen, den exponierten Organen sowie dem Ausmaß und der Dauer der Exposition abhängen. Es ist ein starkes Alkylierungsmittel mit bekannten mutagenen, krebserregenden Wirkungen., Kraniofaziale und Septumdefekte sowie Fehlbildungen der Gliedmaßen waren die häufigsten Arten von Geburtsfehlern im Zusammenhang mit SM. Diese Fehlbildungen wurden postuliert, um auf eine unkontrollierte Migration von Neuralkammzellen zurückzuführen zu sein.33
In China ist Lignosus rhinocerus (Tigermilchpilz) eine teure traditionelle Medizin zur Behandlung von Leberkrebs, chronischer Hepatitis und Magengeschwüren. In Malaysia ist es der beliebteste Heilpilz, der von den indigenen Gemeinschaften zur Linderung von Fieber, Husten, Asthma, Krebs, Lebensmittelvergiftung und als allgemeines Tonikum verwendet wird., Dieser Pilz wird in Südchina, Thailand, Malaysia, Indonesien, den Philippinen und Papua-Neuguinea angebaut. Das Sklerotium des Pilzes ist der aktive Teil mit medizinischem Wert. Bei Ratten zeigte eine unterschiedliche orale Konzentration dieses Sklerotienpulvers keine Genotoxizität wie bisher angenommen.34
Retinsäure (RA) oder Retinol ist der aktive Metabolit von Vitamin A und ist für die gesamte mit diesem Vitamin verbundene Bioaktivität verantwortlich. Es spielt eine wesentliche Signalrolle bei der Embryogenese von Säugetieren., Es ist seit langem bekannt, dass eine Überbelichtung mit Vitamin A oder RA bei Nagetieren und Menschen eine weit verbreitete Teratogenese hervorruft.35 Die RA-katabolen CYP26-Enzyme verhindern die teratogenen Folgen, die durch eine unkontrollierte Verteilung von RA verursacht werden, insbesondere auf den RA-empfindlichen Geweben wie den Gliedmaßen und den Hoden.36
Isotretinoin ist ein sehr wirksames orales Arzneimittel zur Behandlung schwerer Akne. Es ist das am häufigsten verschriebene teratogene Medikament in den USA und Kanada., Aufgrund seiner nachteiligen Wirkung und der Notwendigkeit für seine langfristige Verwendung zeigen die meisten Patienten Nichteinhaltung und einige weigern sich, das Medikament einzunehmen.37
Mefloquin (MQ) ist ein starkes wirksames Malariamedikament gegen Plasmodium Falciparum. Es ist sicher während des zweiten und dritten Trimesters. In der frühen Schwangerschaft bei Wistar-Ratten induzierte MQ eine minimale Erweiterung der lateralen Hirnventrikel und des Nierenbeckens zusammen mit einer verzögerten Ossifikation in den Föten. Die pränatale Exposition gegenüber MQ in der frühen Schwangerschaft gilt weder als Embryo-tödlich noch als teratogen.,38
Miltefosin ein Medikament zur Behandlung der viszeralen Leishmaniose, dessen Verwendung jedoch durch seine potenzielle Teratogenität behindert wird. Die Dauer einer adäquaten Empfängnisverhütung nach der Behandlung bei Frauen nach Beendigung einer potenziell teratogenen medikamentösen Therapie ist Gegenstand vieler Debatten. Für das 28-tägige Miltefosin-Regime kann die Empfängnisverhütung nach der Behandlung auf 4 Monate verlängert werden, obwohl kürzere Therapien von 2 Monaten ausreichend sein können.,39
Eine Studie in den USA quantifizierte den Nutzen (Anstieg der Lebenserwartung) und die Risiken (efavirenz-bedingte Teratogenität) im Zusammenhang mit der Anwendung von efavirenz bei HIV-infizierten Frauen im gebärfähigen Alter. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von nicht-efavirenz-basierten erste antiretrovirale Therapie verringert sich die Lebenserwartung Gewinne aus der antiretroviralen Behandlung und kann auch verhindern, dass teratogene Veranstaltungen.40
Ritodrine ist ein Medikament, das verwendet wird, um vorzeitige Wehen zu stoppen, es wurde bereits vom US-Markt entfernt. Nifedipin (Adalat) wird zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, Raynaud-Phänomen und vorzeitiger Wehen eingesetzt., Jedes dieser beiden Tokolytika wurde experimentell verwendet, um sein teratogenes Potenzial im Froschembryo zu bewerten. Nifedipin wurde als toxischer und teratogener als Ritodrin festgestellt. Die Kombination von Ritodrin und Nifedipin hatte jedoch die toxischen und teratogenen Wirkungen von Nifedipin allein auf Embryonen verringert.41
Teratogene Umweltschadstoffe führen zu schweren Geburtsfehlern, aber die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen dieser Entwicklungsstörungen bleiben unklar., Es wurde ein Zusammenhang zwischen einem Umweltstress-Reaktionsweg und wichtigen Entwicklungsgenen während der kraniofazialen Entwicklung bei Mäusen entdeckt.42 Toluol ist ein für die Industrie notwendiges organisches Lösungsmittel. Viele Frauen im gebärfähigen Alter sind zunehmend Toluol im beruflichen Umfeld (d. H. Langzeitexpositionen mit geringer Konzentration) oder durch Inhalationsmissbrauch (z. B. episodische Binge-Expositionen bei hohen Konzentrationen) ausgesetzt. Die Toluolexposition wird als teratogener als die regelmäßige berufliche Exposition bei der Entwicklung des Fötus bezeichnet.,43
Cadmium (Cd) ist ein heavy-metal-Schadstoff-und teratogen. Cd-vermittelte Teratogenität in einem Hühnerembryo war aufgrund von gestörtem endogenem Lachgas (NO), erhöhtem oxidativem Stress und aktivierten apoptotischen Wegen aufgetreten. Die weitere Zugabe von exogenem NO hatte diese Cd-vermittelten Wirkungen abgeschafft und den sich entwickelnden Embryo geschützt.44 Die Toxizität des Schadstoffs Nonylphenol (NP) an der gemeinsamen südamerikanischen Kröte Rhinella arenarum wurde als stufen- (Embryonen oder Larven) und zeitabhängig (akut, kurzfristig chronisch oder langfristig chronisch) gemeldet., Diese experimentelle Arbeit hob die Relevanz der Verlängerung der Expositionszeit hervor und die Berücksichtigung der empfindlichsten Phase ist für die Durchführung der Bioassays für chemische teratogene Mittel unerlässlich.45
Ketoconazol (KT) übt als starkes Antimykotikum seine therapeutische Wirkung aus, indem es die Steroidbiosynthese in den Pilzwänden stört. Es wird berichtet, dass es in hohen Dosen embryotoxisch und teratogen ist., Die gleichzeitige Prednison-Supplementationstherapie zeigte eine Verringerung der Inzidenz von KT-induzierten schädel-und appendikulären Skelettanomalien sowie Gaumenspalten bei Ratten.46
Pränataler Alkohol gilt als teratogener Wirkstoff.47 Genetische Faktoren scheinen fetale Alkoholspektrumstörungen sowohl bei Menschen als auch bei Tieren zu beeinflussen.48-50 Mikro-RNAs und ihre Zielgene sind an der Pathogenese des fetalen Alkoholsyndroms beteiligt.51 Einige sozioökonomische Risikofaktoren (z. B. niedriger sozioökonomischer Status) sind für das fetale Alkoholsyndrom (FAS) zulässig., Diese permissiven Faktoren hängen mit biologischen Faktoren zusammen (z. B. verminderter antioxidativer Status), die zusammen mit Alkohol FAS/ alkoholbedingte Geburtsfehler (ARBDs) bei anfälligen Föten hervorrufen.52 Die hohe Inzidenz von Augenfehlbildungen, die durch orale Ethanolaufnahme im Mausmodell hervorgerufen werden, sind ausgezeichnete Hinweise auf die Verwendung in Experimenten mit Faktoren, die dem Embryo verabreicht werden und die Teratogenität von Ethanol verändern könnten.,53
Der Konsum von mütterlichem Nikotin ist teratogen und führt bei exponierten Kindern und Jugendlichen zu einer erhöhten Inzidenz von Aufmerksamkeits-Hyperaktivitätsstörungen, schweren depressiven Störungen und Drogenmissbrauch. Ob diese Syndrome durch Nikotin (Rauch) – Exposition selbst oder durch genetische und psychosoziale Mechanismen verursacht werden, ist noch nicht vollständig geklärt.54 Studien haben eine Korrelation der teratogenen Wirkungen von Alkohol und Tabak und des Risikos einer anorektalen Atresie ergeben. Tierforschungen haben vorgeschlagen, dass Koffein die Teratogenität dieser Mittel potenzieren kann.,55
Kokainmissbrauch reduziert das Gewicht des Fötus signifikant, erhöht die Fehlbildungsrate und erhöht die Totgeburtenrate aufgrund von Abruptio placentae.56 Cocaethylene oder Ethylbenzoylecgonin wird in der Leber gebildet, wenn Kokain und Alkohol gleichzeitig eingenommen werden; Jeder ist ein starkes Stimulans und Dopaminaufnahmeblocker, der für Myokardzellen toxischer ist als Kokain allein. Eine gute Ernährung ist sehr wichtig, um angeborene Anomalien und den Tod des Fötus zu verhindern.57
Gesundheitsprobleme bei Müttern
Mütterkrankheiten wie Diabetes mellitus sind während der Schwangerschaft von großer Bedeutung., Die Teratogenese ist mit vorbestehendem und Schwangerschaftsdiabetes verbunden. Das Risiko angeborener Anomalien steigt bei den Nachkommen adipöser diabetischer Frauen. Die Verwendung von Biguaniden kann mit anderen nachteiligen perinatalen Ergebnissen verbunden sein. Die Verwendung anderer oraler antihyperglykämischer Mittel wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung können dazu beitragen, das Gewicht vor der Schwangerschaft zu optimieren und das Risiko angeborener Anomalien zu verringern., Frauen mit Diabetes mellitus müssen mit einem multidisziplinären Team an einer Beratung vor der Empfängnis teilnehmen, die allgemeine Gesundheit und die Blutzuckerkontrolle optimieren und das Risiko angeborener Anomalien überprüfen.58 Herz-und Neuralrohrdefekte sind die häufigsten Fehlbildungen, die bei Föten diabetischer Mütter vor der Schwangerschaft beobachtet werden.59
Schwangere Frauen mit Multipler Sklerose (MS) sollten die Risiken und Vorteile einer laufenden Therapie für die Gesundheit von Mutter und Fötus sorgfältig prüfen., Das Immunsuppressivum Mitoxantron und Fingolimod sind teratogen und sollten nur mit strikter wirksamer Empfängnisverhütung verschrieben werden. Die Verwendung von Glatirameracetat (GA), Interferon Beta-1a (IFNß-1a) und Natalizumab hat keine Fehlbildungen gezeigt, die auf Teratogenität hindeuten.60
Bei schwangeren Frauen, die an rheumatoider Arthritis (RA) leiden, hat die Verwendung von immunmodulierenden Medikamenten ein geringes Risiko, was optimale Ergebnisse ermöglicht. NSAIDs sollten im dritten Trimester vermieden werden. Kortikosteroide in der niedrigsten wirksamen Dosis könnten während der Schwangerschaft angewendet werden., Malariamittel, Sulfasalazin und Azathioprin sind sichere Optionen in diesem Zustand. Methotrexat und Leflunomid sind kontraindiziert, da sie teratogen sind.61
Es gibt einige Hinweise auf ein leicht erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen bei Kindern, die von Frauen mit Asthma geboren wurden, obwohl es nicht auf Asthmamedikamente zurückgeführt wird. Häufig verwendete Asthma-Medikamente sind im Allgemeinen sicher. Es wird ein moderates teratogenes Risiko für Cromone berichtet.62 Es wurde festgestellt, dass übermäßiges Dexamethason (Dex), das schwangeren Mäusen während der palatinalen Entwicklung verabreicht wurde, eine hohe Inzidenz von Gaumenspalten induziert., Es wird berichtet, dass Vitamin B12 die teratogenen Wirkungen von Dex verhindert.63
