Good Mood

Studieneinstellung

Frauen werden in drei australischen Bundesstaaten aus Sexualgesundheitszentren (der zentralen Koordinierungsstelle, Melbourne Sexual Health Centre , Victoria, und Sydney Sexual Health Centre , New South Wales) und Familienplanungszentren (Victoria, NSW, Südaustralien)., Frauen können auch aus der Grundversorgung (Allgemeine Praxis, Hausarzt) verwiesen werden oder sich selbst auf die Studie beziehen, wenn sie Testplakate oder die Testwebsite gesehen haben. Alle Frauen, unabhängig von der Rekrutierungsstelle, werden vor der Einschreibung wie unten beschrieben klinisch untersucht. Abbildung 1 veranschaulicht den Teilnehmerfluss während der gesamten Studie.

Teilnehmer

BV Diagnosemethoden

Die Kombination beider ≥3 Amsel-Kriterien und eines NS = 4-10 wird verwendet, um BV in dieser Studie zu diagnostizieren. Dies spiegelt die klinische Praxis und Diagnose des symptomatischen BV-Syndroms wider. Amsel-Kriterien umfassen: i) Vorhandensein eines charakteristischen homogenen vaginalen Ausflusses; ii) erhöhter vaginaler pH-Wert > 4.,5; iii) positiver Amintest (auffälliger Fischgeruch); iv) ≥20% Clue-Zellen (Epithelzellen, die mit anhaftenden gramnegativen Stäbchen beschichtet sind) auf Mikroskopie. Die Nugent-Methode bewertet bakterielle Morphotypen auf vaginalem Gram-Fleck: i) NS = 0-3 repräsentiert eine Lactobacillus-dominante „optimale“ VM, ii) NS = 4-6 stellt einen Zwischenzustand mit wenigen Laktobazillen und erhöhten Anaerobier dar und iii) NS = 7-10 wird als Nugent-BV klassifiziert. Die Kombination eines NS = 4-10 mit at ≥3 Amsel-Kriterien optimiert die klinische Diagnose symptomatischer BV und erfasst vor allem Amsel-positive Frauen mit einem Zwischen-NS., Die Rekrutierung von Frauen an Orten, an denen keine Mikroskopie verfügbar ist, basiert auf dem Vorhandensein von drei Amsel-Kriterien am Bett: i) Vorhandensein eines charakteristischen homogenen vaginalen Ausflusses; ii) erhöhter vaginaler pH-Wert > 4.5; und iii) Fischgeruch. An diesen Stellen wird von Frauen eine Folie zur Bestimmung von hoch vaginalen Sekreten gesammelt und zur Nugent-Bewertung und Visualisierung von Clue-Zellen an MSHC gesendet, und Frauen mit NS = 0-3 werden als Screening-Fehler klassifiziert (siehe Definitionen unten).,re-Menopause (definiert als noch Menstruation innerhalb der letzten 12 Monate); und haben symptomatische BV wie oben definiert; und haben einen regelmäßigen männlichen Partner für die letzten 8 Wochen, die bereit und berechtigt ist, teilzunehmen; und werden mit einer ersten Linie empfohlen antimikrobielle Therapie für BV behandelt, wie oben definiert; und haben ausreichende Englischkenntnisse, um die Studienbedürfnisse zu verstehen; und schriftliche Einwilligung in Kenntnis setzen; und sind bereit und in der Lage, Protokollanforderungen einschließlich Klinikbesuche bei 4 und 12 Wochen zu erfüllen; und haben keine der unten aufgeführten Ausschlusskriterien.,

Männer, die als reguläre Sexualpartnerin einer Frau nominiert sind, die Einschlusskriterien erfüllt, sind berechtigt, wenn sie 18 Jahre oder älter sind; und sich innerhalb einer Woche bei ihrem Partner mit bestätigten BV einschreiben; und über ausreichende Englischkenntnisse verfügen, um die Studienanforderungen zu verstehen; und schriftliche Einwilligung in Kenntnis setzen; und sind in der Lage, Protokollanforderungen zu erfüllen; und haben keine der für Metronidazol aufgeführten Ausschlusskriterien oder Kontraindikationen.,

Potenzielle Teilnehmer sind nicht förderfähig, wenn sie eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen: sind ein aktueller Sexarbeiter; oder gleichzeitige Sexualpartner haben; oder es ist bekannt, dass sie HIV-positiv sind., Darüber hinaus werden Frauen ausgeschlossen, wenn sie: derzeit wegen einer entzündlichen Beckenerkrankung mit 14 Tagen Metronidazol mit / ohne Ceftriaxon behandelt werden oder nicht mit empfohlenen antimikrobiellen Therapien der ersten Linie für BV zu Studienbeginn behandelt werden oder schwanger sind oder stillen; oder Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen alle zur Behandlung von BV verwendeten First-Line-Medikamente haben: Nitroimidazole und Clindamycin (beachten Sie, dass sie eingeschrieben werden können, wenn sie eines dieser Mittel einnehmen können)., Darüber hinaus werden Männer ausgeschlossen, wenn sie: Überempfindlichkeit oder eine Kontraindikation gegen Nitroimidazole oder Clindamycin haben; oder wenn sie signifikante Pilzbalanitis haben.,raindikationen

Zusätzlich zu den oben genannten Ausschlusskriterien sollte den Teilnehmern kein Metronidazol verschrieben werden, wenn sie eine der folgenden Kontraindikationen haben: während der Behandlung nicht auf Alkohol verzichten können; oder eine Vorgeschichte von Epilepsie oder Störungen des Zentralnervensystems haben, die für Anfälle prädisponieren; oder es ist bekannt, dass sie periphere Neuropathie haben; oder es ist bekannt, dass sie eine schwere Lebererkrankung haben; oder es ist bekannt, dass sie ein verlängertes QT-Intervall im EKG haben; oder es ist bekannt, dass sie eine niedrige Neutrophilenzahl haben; oder nehmen derzeit Warfarin, Lithium, Disulfiram, phenytoin, Phenobarbiton, Busulphan oder Cimetidin.,

Intervention

Alle weiblichen Teilnehmer erhalten 7 Tage lang zweimal täglich orales Metronidazol 400 mg oder, falls kontraindiziert, eine 7-tägige topische vaginale 2% Clindamycin-Creme.

Intervention-gleichzeitige Behandlung mit männlichen Partnern

Männliche Partner, die in die Interventionsgruppe randomisiert wurden,erhalten eine gleichzeitige Behandlung mit männlichen Partnern mit kombiniertem oralem Metronidazol 400 mg BID und topischer 2% Clindamycin-Creme, die 7 Tage lang auf die Eichel und den oberen Schaft (bei unbeschnittener Vorhaut) aufgetragen wird.,

Kontrolle-nur Behandlung bei Frauen (aktueller Versorgungsstandard)

Männliche Partner, die randomisiert in die Kontrollgruppe aufgenommen wurden, erhalten keine Behandlung, und die Kontrolle für die Studie entspricht nur dem aktuellen Standard der Behandlung bei Frauen. Die zweimal tägliche Anwendung eines topischen Placebos für 7 Tage auf die Penishaut würde höchstwahrscheinlich die bakterielle Zusammensetzung/Mikrobiota beeinflussen. Aufgrund der Bedenken hinsichtlich dieser Auswirkungen auf die Wirkung wurde beschlossen, Männern, die randomisiert in die Kontrollgruppe aufgenommen wurden, kein topisches Placebo zur Verfügung zu stellen.,

Die Adhärenz wird am Tag nach der Antibiotikatherapie (Tag 8) per Fragebogen gemessen. Die Teilnehmer können die Studienbehandlung abbrechen und in der Studie bleiben. Sie können sich auch jederzeit von den Folgebewertungen zurückziehen.

Outcome measures

Das primäre Ergebnis ist ein BV-Rezidiv unter Verwendung aktueller Goldstandard-Diagnosemethoden, definiert als ≥3 Amsel-Kriterien und Nugent Score (NS) = 4-10 innerhalb von 12 Wochen nach der Einschreibung., Die sekundären Ergebnisse sind i) BV-Rezidiv definiert als NS ≥ 7 innerhalb von 12 Wochen, ii) BV-Rezidiv definiert als ≥3 Amsel-Kriterien innerhalb von 4 Wochen, iii) BV-Rezidiv definiert als NS ≥ 7 innerhalb von 4 Wochen, iv) Rezidiv einer Mikrobiota dominiert von BV-assoziierten Bakterien innerhalb von 12 Wochen und v) Rezidiv einer Mikrobiota dominiert von BV-assoziierten Bakterien innerhalb von 4 Wochen. Alle Amsel-Kriterien-Endpunkte erfordern einen Klinikbesuch, wohingegen Nugent-Endpunkte mit zu Hause gesammelten Proben ausgewertet werden können (siehe Tabelle 1)., Zu den weiteren gemessenen Ergebnissen gehören i) die Einhaltung der Antibiotikatherapie (sowohl bei Frauen als auch bei Männern), ii) die Akzeptanz der Antibiotikatherapie bei Männern und iii) Nebenwirkungen (AEs) bei Männern (Sicherheitsanalyse).

Stichprobengröße

BV Rezidivraten nach empfohlener Therapie sind hoch. Sobel et al berichteten von 50% Rezidiv innerhalb von 3 Monaten und unsere Gruppe von 52% Rezidiv innerhalb von 6 Monaten ., Wir haben uns für 12 Wochen Nachbeobachtung entschieden, da wir glauben, dass dies die optimale Dauer ist, um die direkte Wirkung der Behandlung des männlichen Partners auf das BV-Rezidiv zu messen und das Risiko der Einführung neuer unbehandelter Partner in die „behandelte Partnerschaft“zu minimieren. Um eine Schätzung der Wirksamkeit zu erhalten, die wir von der Behandlung mit männlichen Partnern erwarten könnten, haben wir die Verringerung des Risikos verwendet, das durch konsequente Kondomnutzung (50%) und männliche Beschneidung (40-60%) berichtet wird ., Basierend auf unseren Daten gehen wir von einer 12-wöchigen BV-Rezidivrate in der Kontrollgruppe von 40% aus und schätzen konservativ, dass die Behandlung männlicher Partner das Risiko eines BV-Rezidivs bei Frauen um 40% reduziert. Diese Effektgröße befindet sich am unteren Ende derjenigen, die durch konsequente Verwendung und Beschneidung von Kondomen berichtet wird.

Daten zeigen an, dass Frauen mit einem IUP in situ häufiger BV-Rezidive erleben . Wir vermuten, dass dies auf Mikroorganismen und Biofilm zurückzuführen ist, die nach einer antimikrobiellen Therapie auf dem IUP bestehen., Wir werden daher die Rekrutierung von Frauen mit einem IUP auf nicht mehr als 20% der gesamten Studienpopulation (68 Frauen/Paare) beschränken, was bei der Zwischenanalyse überprüft wird.

Bei einer Gesamtstichprobengröße von 290 heterosexuellen Paaren (145 pro Arm) haben wir eine 80% ige Fähigkeit, eine 40% ige Verringerung des BV-Rezidivs von 40% in der Kontrollgruppe auf 24% in der Interventionsgruppe zu erkennen (2-alpha = 5%). Unter der Annahme eines 12-wöchigen Follow-ups von 15% im Einklang mit unseren vorherigen Studien werden 342 Paare rekrutiert (171 Paare pro Arm), um eine gut funktionierende Primäranalyse zu ermöglichen.,

Teilnehmerzeitleiste

Rekrutierung von Frauen mit BV

Alle potenziellen weiblichen Teilnehmerinnen werden zunächst von einem Kliniker an einem der Versuchsstandorte auf BV untersucht. Für Standorte mit einem Labor vor Ort wird die Diagnose von BV nach Amsel-und Nugent-Kriterien vor Ort durchgeführt. Für Kliniker an einem der Standorte ohne Labor vor Ort wird ein“ Diagnoseset “ bereitgestellt, um die klinische Diagnose zu standardisieren. Das „Diagnostic Kit“ beinhaltet die Bereitstellung von MColorpHast™ vaginalen pH-Indikatorstreifen (pH 2.0-9.,0; Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland), ein“ diagnostisches Checklistenformular“zur Dokumentation des Vorhandenseins oder Fehlens von drei Amsel-Kriterien (BV-Entladung, Malodour und pH > 4.5) sowie einen Tupfer und einen Schieber für den Gram-Fleck von Vaginalsekreten, der zur Nugent-Bewertung und Identifizierung von Clue-Zellen an der zentralen Koordinierungsstelle gesendet wird. Wenn bei allen Frauen mit 3/3 Amsel-Kriterien, die an einem Standort ohne Labor vor Ort rekrutiert werden, der vaginale Gram-Fleck anschließend als NS = 0-3 bewertet wird, wird die Frau als Screening-Fehler angesehen, wie unten definiert., Wenn BV bestätigt wird, werden Frauen an das Forschungsteam überwiesen und einem Screening unterzogen.

Die Versuchsforschungsassistentin wird die Eignung beurteilen, vollständige Testverfahren erläutern und eine schriftliche Zustimmung einholen. Vor Beginn der Medikation füllen alle Frauen einen Basisfragebogen aus, sammeln selbst einen hohen Vaginalabstrich und vereinbaren eine Zeit für das Forschungsteam, um ihren Partner zu kontaktieren.,

Rekrutierung männlicher Partner

Nachdem eine rekrutierte Frau mit dem Forschungsteam bestätigt hat, dass ihr Partner an der Teilnahme an der Studie interessiert ist, wird die Zeit genommen, mit ihm zu sprechen (entweder sofort, wenn er in der Klinik anwesend ist oder über eine telefonische Rekrutierungsberatung). Die forschende Krankenschwester wird zunächst eine detaillierte Erklärung der Studie geben, die Eignung der Studie und etwaige Kontraindikationen für Medikamente prüfen und vor der Randomisierung von einem Kliniker überprüfen lassen., Für alle Männer, sobald Versuch und medizinische Eignung in einer elektronischen Krankenakte dokumentiert wurden, schriftliche Einwilligung in Kenntnis gesetzt werden. Für einen Mann, der persönlich anwesend ist, wird dies von Anfang an eine schriftliche Einwilligung sein. Für einen Mann am Telefon, Die erste mündliche Zustimmung wird in der elektronischen Krankenakte dokumentiert, und dann wird eine schriftliche Einwilligung in Kenntnis gesetzt, indem das unterzeichnete PICF mit dem Baseline Recruitment Pack zurückgegeben wird. Nach der Zustimmung wird eine Randomisierung durchgeführt., Wenn ein Mann in die Interventionsgruppe randomisiert wird, wird er angewiesen, das Medikament zu verwenden. Alle männlichen Teilnehmer, unabhängig von der Randomisierungsgruppe, werden angewiesen, Urogenitalproben (Urin-und Penishautprobe) zu sammeln und während der 7-Tage, die ihr Partner Medikamente einnimmt, keinen sexuellen Kontakt zu haben (oder während sie ihre Medikamente einnehmen, wenn sie randomisiert in die Interventionsgruppe aufgenommen werden). Studienmaterial (z., Probenentnahmematerial und Fragebögen) und Medikamente (falls an die Interventionsgruppe randomisiert) werden persönlich zur Verfügung gestellt oder an das Haus des Teilnehmers weitergeleitet.

Berechtigung für Studienergebnisse

Die folgenden Definitionen werden verwendet, um die Berechtigung der Teilnehmer für Studienergebnisse und Analysen zu bestimmen (siehe Abb. 1).,

Screeningversagen

Paare, die als Screeningversagen gelten, sind für alle Studienergebnisse nicht förderfähig und nicht Teil der auswertbaren Population für Analysen, einschließlich der primären modifizierten Intention-to-Treat (mITT) – Analyse und Pro-Protokoll-Analyse., Ein Screening-Versagen tritt auf, wenn i) eine Frau die Teilnahme an der vollständigen Studie nach dem Screening an einem Ort ohne Labor vor Ort ablehnt, ii) ein Partner die Teilnahme ablehnt, nachdem sich die Frau eingeschrieben hat, iii) ein Paar nicht für Rekrutierungsverfahren kontaktiert werden kann, iv) das Männchen nicht förderfähig ist, v) eine Frau einen Screening− Dia hat, der anschließend als NS = 0-3 bewertet wird, wenn er an der zentralen Koordinierungsstelle bearbeitet wird, und vi) weibliche Teilnehmer, die innerhalb der ersten Woche nach der Einschreibung für die Behandlung von PID, die 14 Tage Metronidazol + / – ceftriaxon.,

Protokollverletzung

Die folgenden sind als Protokollverletzungen definiert und können für die primäre mITT-Analyse und pro Protokollanalyse (wie unten definiert) nicht in Frage kommen, können jedoch für andere Analysen in Frage kommen: i) eine Frau, die zu keiner klinischen Beurteilung zurückkehrt, ii) eine Frau, die sich zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie formell zurückzieht und entweder überhaupt keine Daten zur Verfügung gestellt hat oder angibt, dass frühere Daten nicht verwendet werden können, iii) eine männliche Teilnehmerin, die sich vor Tag 8 formell zurückzieht (ANM., wenn er sich nach Tag 8 Daten zur Adhärenz zurückzieht und sein Partner gerne weitermacht, können seine Daten weiterhin in allen Analysen verwendet werden und seine Daten können in Sicherheitsanalysen verwendet werden), iv) ein männlicher Partner liefert keine Basisproben, keinen Fragebogen oder unterschriebenen PICF, v) eine Frau, die keine Antibiotikatherapie einnimmt, oder vi) ein männlicher Partner, der der Interventionsgruppe randomisiert ist und keine Antibiotikatherapie anwendet.,

Protokollabweichung

Folgendes gilt als Protokollabweichung i) wenn ein männlicher Teilnehmer seinen Fragebogen vom Tag 8 nicht zurückgibt, ist er nicht für die Sicherheitsanalyse berechtigt, die AEs misst, oder ii) wenn eine weibliche Teilnehmerin keine Klinikbesuche zur klinischen Beurteilung besucht, aber ≥1 Tupfer zurückgibt, ist sie nur für die sekundären Endpunkte Nugent und Microbiota berechtigt.

Zuordnung

Zuweisungen erzeugt werden, die eine unabhängige biostatistician, mit studienärzten geblendet, um die Randomisierung der Reihenfolge., Ein Randomisierungsverhältnis von 1:1 zum Standard der Versorgung (nur weibliche Behandlung, Kontrollgruppe) oder zur Behandlung weiblicher Partner mit gleichzeitiger männlicher Partnerbehandlung (Interventionsgruppe) in Blöcken der Größe vier bis sechs wird mit einer Schichtung nach Rekrutierungsstelle und bekannten Risikofaktoren für ein Wiederauftreten verwendet: Intrauterinpessar (IUP)-Verwendung und Beschneidungsstatus. Nach Einholung der mündlichen Zustimmung meldet sich die Forschungsschwester in einer passwortgeschützten Online-Datenbank an, REDCap , ein elektronisches Datenerfassungstool, das von Helix (Monash University) gehostet und verwaltet wird, um Screening-und Berechtigungsanalysen abzuschließen., Die Schaltfläche Randomisierung Zuordnung wird nur sichtbar sein, wenn alle erforderlichen Informationen eingegeben wurden und das Paar als förderfähig gelten. REDCap ruft dann die nächste „versiegelte“ Zuweisung innerhalb jeder Rekrutierungsstelle und entweder der geschichteten Zuweisung des IUD-Benutzers oder Nicht-IUD-Benutzers und dann innerhalb dieser beiden Gruppen eine unbeschnittene oder beschnittene geschichtete Zuweisung ab.,

Wenn nach der Randomisierung (oben definiert) eine Protokollverletzung auftritt, werden Gründe erhoben und der Teilnehmer gilt entweder als verloren, um weiterzuverfolgen, oder als zurückgezogen, wenn er dies formell beschließt. Paare, die das Screening nicht bestehen, werden nicht in die auswertbare Population für Analysen einbezogen, und daher kann die nächste „versiegelte“ Zuteilung verwendet werden, um ein zusätzliches Paar zu rekrutieren.

Da es sich hierbei um ein Open-Label-RCT handelt, wissen sowohl die Forschungsgruppe, die Randomisierung durchführt, als auch die Teilnehmer, in welcher Gruppe sie sich befinden., Die Mikroskopiker, die Nugent Scoring, Clue Cell Reporting und Amintests durchführen, werden jedoch von Randomisierungsgruppen geblendet.

Studienbestandteile und Datenerfassungsmethoden

Die Studie umfasst die Einschreibung, den 8. Tag nach dem Antibiotikum und dann drei weitere Nachbeobachtungszeitpunkte. Eine Zusammenfassung des Studienplans und der Verfahren für Paare zu jedem Studienzeitpunkt ist in Tabelle 1 und Abb. 2.

Baseline procedures

Sobald die Berechtigung bewertet und die Einwilligungsformulare unterzeichnet wurden, werden die Teilnehmer in die Selbstsammlung von High-Level-Studien tupfer und Vaginalsekrete auf einem Objektträger für NS, Penisabstriche und Urinproben (Tabelle 1, Abb. 2) und mit einem Basisfragebogen versehen. Ein Kliniker und Apotheker wird die Teilnehmer über den Einsatz von Antibiotika und AEs informieren., Paare werden gebeten, Alkohol zu vermeiden und während der Behandlung auf Sex zu verzichten.

Nachsorge zu Hause und in der Klinik

Weibliche Teilnehmerinnen sammeln viermal nach dem Ausgangswert Proben und füllen Fragebögen aus, einschließlich am Tag nach Abschluss der Antibiotika (Tag 8) und in den Wochen 4, 8 und 12 (Tabelle 1, Abb. 2). Bei geplanten Klinikbesuchen (Wochen 4 und 12) werden Frauen nach Amsel-und Nugent-Kriterien auf BV untersucht und ein Fragebogen ausgefüllt., An Tag 8 und Woche 8 werden Tupfer, Folien für das Nugent-Scoring und zu Hause ausgefüllte Fragebögen per bezahlter Post an MSHC zurückgegeben. Wenn eine Frau ein Heim mit NS = 7-10 zurückgibt oder Symptome meldet, die auf BV hinweisen, wird sie für einen Zwischenaufenthalt in der Klinik gebucht und für BV beurteilt. Alle zu Hause oder in Nicht-MSHC-Kliniken gesammelten Folien werden innerhalb einer Woche zur Bewertung per Post an MSHC gesendet. Dias mit Morphotypen, die nicht leicht bewertet werden können, werden von einem zweiten unabhängigen Mikroskopiker gelesen und ein Konsens erzielt.,

Männliche Teilnehmer werden bei der Einschreibung und für diejenigen in der Interventionsgruppe am Tag nach Abschluss der Behandlung (Tag 8) oder, falls in der Kontrollgruppe, am Tag nach Abschluss der Behandlung (Abb. 2). Männer werden angewiesen, ihre Follow-up-Proben und Fragebögen gleichzeitig mit ihrem Partner auszufüllen. Alle männlichen Fragebögen und Proben werden zu Hause abgeholt und per bezahlter Post an MSHC zurückgeschickt.

Validierte Fragebögen sammeln zu jedem Zeitpunkt Daten über sexuelle Praktiken (z., häufigkeit und Art des Geschlechts, Kondomgebrauch, Änderung der Partnerschaften), Verhütungsmittel, Menstruationsdaten, Genitalsymptome und andere Behandlungen. Einhaltung und AEs werden am Tag aufgezeichnet 8 Fragebögen und die Teilnehmer angewiesen, das dedizierte Studientelefon anzurufen, wenn sie Fragen haben oder sich Sorgen über erlebte AEs machen.,

Jedem geplanten Selbstsammelzeitpunkt geht eine Erinnerungs-SMS voraus und Erinnerungen werden für bis zu 2 Wochen gesendet, wenn keine Proben zurückgegeben werden, wonach ein Teilnehmer für dieses Intervall als Nicht-Responder eingestuft, aber am nächsten Follow-up-Punkt kontaktiert wird. Eine Erinnerungs-SMS wird 1-2 Werktage vor einem Termin in der Klinik an die Teilnehmer gesendet. Alle Paare erhalten einen Gutschein im Wert von 10 USD für jede abgeschlossene Follow-up-Phase.

Studienendpunktbesuch (Woche 12 oder BV-Rezidiv)

Der Studienendpunkt ist BV-Rezidiv/kein BV-Rezidiv innerhalb von 12 Wochen nach der Einschreibung., Alle weiblichen Teilnehmer werden gebeten, in Woche 12 oder früher an einem Studienort für einen Endpunktklinikbesuch teilzunehmen, wenn bei ihnen ein BV-Rezidiv NS = 7-10 auf selbst gesammeltem Tupfer auftritt. Bei dem Besuch in Woche 12 wird die forschende Krankenschwester oder behandelnde Klinikerin die Frauen anhand der Amsel-Kriterien auf klinische Anzeichen einer BV untersuchen, einen Tupfer für zukünftige molekulare Studien nehmen und auf die Nugent-Bewertung warten (Tabelle 1) und der Teilnehmer wird gebeten, den Fragebogen in Woche 12 auszufüllen.,

Behandlung des BV-Rezidivs

Alle Frauen, bei denen während der Studie oder zu deren Abschluss ein BV-Rezidiv auftritt, erhalten einen Termin bei einem Arzt und werden entsprechend behandelt. Paaren, die randomisiert in die Kontrollgruppe aufgenommen wurden, wird die Möglichkeit einer Behandlung mit männlichen Partnern angeboten, wenn bei der Frau während der Studie ein Rezidiv auftritt. Diese Daten werden nicht in die Studie einbezogen, tragen jedoch zu einer späteren Teilstudie bei.,

Sammlung von Genitalproben für zukünftige Analysen

Genitalproben werden zu jedem Zeitpunkt für zukünftige molekulare Analysen gesammelt (Tabelle 1). Vaginalabstriche werden mit einem beflockten Tupfer (Copan Diagnostics, Brescia, Italien) entnommen und in eine Durchstechflasche mit AssayAssure® Multilock (Sierra Leone, Princeton, NJ, USA) zur biologischen Probenstabilisierung, Konservierung und Lagerung überführt., Männer werden angewiesen, ihre Vorhaut (falls zutreffend) zurückzuziehen und einen beflockten Tupfer (Copan Diagnostics) abzutupfen, der mit sterilem Wasser um den koronalen Sulcus und über die Eichel des Penis angefeuchtet ist, bevor er in eine Durchstechflasche mit AssayAssure® Multilock überführt wird. Darüber hinaus werden Männer angewiesen, ungefähr 20 ml Urin in einen Standardurintopf zu urinieren. Sie werden mit einer Transferpipette versehen, um dann 15 ml in eine Durchstechflasche mit Urinkonservierungsmittel AssayAssure® Genelock (Sierra Molecular) zu überführen., Alle Proben werden in der Klinik gesammelt oder per Post an die zentrale Koordinierungsstelle geschickt, verarbeitet und dann zur zukünftigen Analyse bei-80C gelagert.

Statistische Methoden

Die Analyse und Berichterstattung der Studie erfolgt gemäß den Richtlinien des Consolidated Standard of Reporting Trials (CONSORT). Ein detaillierter statistischer Analyseplan wird in der Nähe der endgültigen Datensperre erstellt, aber bevor Analysen durchgeführt werden, werden alle Analysen im Detail definiert., Einschreibungs-und longitudinale Muster-und Fragebogendaten werden in zwei separate passwortgeschützte Online-Datenbanken innerhalb von REDCap eingegeben und dann zur Analyse in ein statistisches Paket (Stata) importiert.

Die primäre Analyse ist eine mITT-Analyse. Alle randomisierten Frauen werden randomisiert analysiert, wenn sie 1) zu ≥1 klinischem Besuch zurückgekehrt sind, 2) eine oder mehrere Dosen einer antimikrobiellen Therapie eingenommen haben und 3) Teil der auswertbaren Population sind. Sensitivitätsanalysen umfassen Analysen, die die Einhaltung der Behandlung berücksichtigen (für Frauen und/oder Männer)., Frauen, die in Woche 4, aber nicht in Woche 12 teilnehmen, haben weiterhin Anspruch auf die primäre Ergebnisanalyse. Primäranalysen werden einfache, nicht angepasste Zweigruppenvergleiche der randomisierten Arme unter Verwendung der Cox-Regression sein. Wenn es wichtige Ungleichgewichte in den Basismerkmalen gibt, werden weitere angepasste Analysen durchgeführt. Cox-Regressionsanalysen werden auch verwendet, um Co-Variates im Zusammenhang mit einem erneuten Auftreten zu bewerten, einschließlich Demografie, sexuelle Praktiken, Verhütungskonsum, Rauchen und andere Faktoren, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie mit einem erneuten Auftreten von BV verbunden sind.,

Die Sekundäranalysen umfassen eine Pro-Protokoll-Analyse für Teilnehmer, die sich für die mITT-Population qualifizieren und die ≥70% der verschriebenen Dosen der verschriebenen Medikamente einhielten(d. H. ≥10 Dosen einer 14-Dosis-Verschreibung oder ≥ 5 Dosen einer 7-Dosis-Verschreibung). Alle AEs, die zur Beendigung der Behandlung führen, und alle gemeldeten klinischen AEs werden deskriptiv zusammengefasst. Dies schließt jeden Mann ein, der ≥1 Dosis mindestens eines der untersuchten Medikamente eingenommen hat.

Geplante Untergruppenanalysen

Analysen werden für das primäre Ergebnis (d.h., keine BV Wiederholung/BV Rezidiv innerhalb von 12 Wochen nach Anmeldung) zwischen der pre-definiert Randomisierung Schichten: 1) Rekrutierung Website Art (sexuelle Gesundheit Klinik oder Familienplanung) und das primäre Ergebnis, 2) IUD-Nutzer vs. nicht-IUP-Benutzer und das primäre Ergebnis; und 3) die Beschneidung und keine Beschneidung für das primäre Ergebnis. Unterschiede zwischen den Randomisierungsarmen innerhalb von Untergruppen werden nur dann als robust angesehen, wenn statistisch signifikante Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen randomisiertem Arm und Untergruppe vorliegen.,

Datensicherheit und Überwachung

Frauen erhalten empfohlene Antibiotikatherapien in erster Linie, die seit Jahrzehnten ausgiebig mit einem hervorragenden Sicherheitsprofil für die Behandlung von BV eingesetzt werden. Metronidazol wird auch in einer breiten Palette von nicht genitalen anaeroben Infektionen eingesetzt. Alle weiblichen und männlichen Teilnehmer werden vor der Einschreibung auf Kontraindikationen und Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. In dieser Studie werden Männer wegen einer Indikation behandelt, die außerhalb zugelassener Indikationen liegt, jedoch mit der Zulassung der Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) (CT-2019-CTN-00046-1)., Sicherheitsbewertungen Nach der Behandlung konzentrieren sich auf AEs und symptomgesteuerte Bewertungen. Das Trial Management Committee (TMC), bestehend aus dem Lead Principal Investigator (PI), dem koordinierenden PI und den Research Nurses, wird prüfen, ob AEs als Studienmedikamente angesehen werden, und dann relevante Fälle dem Alfred Hospital Human Research Ethics Committee (HREC) melden und sie für das Data Safety Monitoring Board (DSMB) zusammenstellen, das aus zwei Klinikern mit Kenntnissen der sexuellen Gesundheit und einem unabhängigen Statistiker besteht., Das DSMB wird alle AEs überprüfen und das Trial Steering Committee (TSC), bestehend aus dem Lead PI, dem koordinierenden PI, den Trial Statisticians und Epidemiologists, beraten, wie es weitergehen soll.

Geplante Zwischenanalyse

Eine Zwischenanalyse wird von einem unabhängigen Forscher durchgeführt, der die Studie nicht durchführt, wenn die ersten 150 Paare (75 in jedem Arm) den 12-wöchigen Studienendpunkt erreicht haben und die angegebenen primären und sekundären Ergebnismaße von Interesse enthalten., Die DSMB wird die Zwischenbilanz überprüfen und eine konservative Peto-Prentice-Stoppregel (p < 0.001) wird verwendet, um zu beurteilen, ob ein Arm nur wegen Minderwertigkeit eingestellt werden sollte.

Trial Governance

Das TMC führt die tägliche Verwaltung der Studie durch, überprüft Protokollabweichungen und ist für Projektmeilensteine verantwortlich. Der TSC wird die Versuchsaufsicht übernehmen und über wissenschaftliches Design und Strenge beraten., Das DSMB kann in Übereinstimmung mit dem TSC Änderungen in der Durchführung der Studie vorschlagen, wenn Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Patienten aufgrund der Überprüfung der Zwischenergebnisse oder Aspekte des Studienverhaltens auftreten, die eine Änderung rechtfertigen (z. B. schlechte Rekrutierung, IUP-Verwendung, erhebliche Follow-up-Verluste und Sicherheitsbedenken). Die HREC kann den Prozess jederzeit überprüfen.

Vertraulichkeit und Verbreitung

Alle identifizierenden oder vertraulichen Daten werden in verschlossenen Schränken oder passwortgeschützten Computerdatenbanken aufbewahrt, auf die nur benannte Ermittler zugreifen können., Alle Proben werden vor der Verarbeitung de-identifiziert. Alle Daten werden vor der Verbreitung in Konferenzabstracts, Präsentationen oder Veröffentlichungen de-identifiziert und aggregiert. Zusammenfassungen der Ergebnisse in einfacher Sprache werden am Ende des Prozesses auf der von MSHC gehosteten Testseite verfügbar sein.