Johnsons Modekarriere begann, nachdem sie am Mademoiselle Guest Editor Contest teilgenommen und gewonnen hatte. Innerhalb eines Jahres war sie die hauseigene Designerin für Manhattan Boutique Utensilien. Johnson wurde Teil der Youthquake Fashion Bewegung und Andy Warhols Underground-Szene, zusammen mit The Velvet Underground, Edie Sedgwick, Nico und Lou Reed. 1969 eröffnete sie eine Boutique namens Betsey Bunky Nini an der Upper East Side von New York City. Edie Sedgwick war ihr Hausmodell und Johnson entwarf die Kleidung, die Sedgwick in ihrem letzten Film trug, Ciao! Manhattan.,
In den 1970er Jahren übernahm Johnson die Kontrolle über das Modelabel „Alley Cat“, das bei den Rock ’n Roll-Musikern des Tages beliebt war. In ihrem ersten Jahr soll ihre Debütkollektion für Alley Cat ein Volumen von 5 Millionen US-Dollar haben. Im September 1971 erhielt sie den Coty Fashion Critics ‚Award (ein „Winnie“).
1978 gründete Johnson ihre eigene Modelinie. Ihre zweite Kollektion verkaufte sich nicht gut, so dass sie 3.000 Stücke Frühlingskleidung und unzureichende Mittel hatte, um 1981 eine Modenschau zu veranstalten, um sie zu verkaufen, und Johnson eröffnete ein Einzelhandelsgeschäft in der SoHo-Gegend von New York City., Sie entwarf das Kleid, das Lisa Loeb im Musikvideo zu ihrem 1994-Hit „Stay (I Missed You)“trug.
Im Jahr 2002 wurde Johnson in den Fashion Walk of Fame aufgenommen. Ihre Bronzetafel enthielt eine ihrer ursprünglichen Skizzen. 2003 erweiterte sie ihre Linie für 2004 um Handtaschen, Accessoires, Hüte und Schals.
2008 trug Johnson zu Carrie Borzillo-Vrennas Buch Cherry Bomb bei.
Der National Arts Club verlieh Johnson 2009 die Ehrenmedaille für sein Lebenswerk in der Mode. Sie beschrieb ihren Stil einmal als Formel: „Nimm einen Trikot und füge einen Rock hinzu.,“Ab 2011 hat sie mehr als 65 Geschäfte weltweit.
Im September 2010 sorgte ihre Ready-to-Wear – Modenschau im Frühjahr / Sommer 2011 für viel Aufsehen, bevor sie begann, da gemunkelt wurde, dass Models auf Fahrrädern die Landebahn hinunterfahren. Das ursprüngliche Konzept erwies sich jedoch während der Proben als zu gefährlich, und so bat Betsey Model Kim Matulova, ein Skateboard zu fahren, während sie stattdessen offene Plateauschuhe trug. Am Ende fiel sie zu Boden und verlor einen ihrer Schuhe, und sie musste aussteigen und ihr Skateboard den ganzen Weg über den Laufsteg tragen.,
Am April 26, 2012, Betsey Johnson, LLC eingereicht freiwillig für Kapitel 11 Konkursschutz.September 2012 feierte sie mit einer retrospektiven Modenschau mit Cyndi Lauper das 40-jährige Bestehen ihrer Marke.
Ab Mai 2013 haben Johnson und ihre Tochter Lulu Johnson eine Reality-TV-Show, die im Style Network ausgestrahlt wird.
Am 4. September 2014 wurde bekannt gegeben, dass Johnson einer der Prominenten sein würde, die an der 19th Staffel von Dancing with the Stars teilnehmen. Das Paar wurde in Woche 4 eliminiert und belegte den 10.,
2018 trat Johnson als Gastrichter bei Sugar Rush auf (Folge: „Frosted Fashion“).
