Beschreibung des Ereignisses
Biologische Kriegsführung ist die absichtliche Verwendung lebender Organismen oder daraus abgeleiteter Toxine, die bei Menschen, Tieren oder Pflanzen Krankheiten verursachen Pflanzen, in Konflikten oder Terroranschlägen.1 Biowaffen umfassen daher lebende Organismen und die Toxine, die sie produzieren. Toxine sind biologisch aktive Verbindungen,wachsen oder vermehren sich jedoch nicht, 2 obwohl sie einmal produziert wurden, können sie alleine wirken, ohne sich auf den Organismus zu verlassen.,3 Im Falle eines Toxin-Biowaffen ist es eher das produzierte Gift als der Mikroorganismus, der bewaffnet ist.2
Mehrere Bakterien der Gattung Clostridium produzieren Toxine und gelten als potentielle Bioterrorismus-Erreger.Die Clostridien sind grampositive, nicht verkapselte, sporenbildende, fermentative, katalasenegative, rechteckige Bazillen.Es ist bekannt, dass 6,7 von ungefähr 90 Arten weniger als 20 mit klinischen Erkrankungen beim Menschen in Verbindung gebracht werden,5 einschließlich Botulismus, Tetanus, Gasbrand und Lebensmittelvergiftung.,4,5 Clostridium perfringens, das möglicherweise der häufigste bakterielle Erreger ist, 5 ist allgegenwärtig und findet sich in Boden, Wasser und Magen-Darm-Trakt von Säugetieren, einschließlich Menschen.8,9 Erstmals 1892 beschrieben Das Überleben dieser Bakterien in der Natur (auch in rauen Umgebungen) ist auf ihre widerstandsfähigen Endosporen zurückzuführen. Diese Sporen können in einer extrem kurzen Dauer von weniger als 10 Minuten in einen vegetativen Organismus keimen.10 Es gibt fünf Stämme von C. perfringens (bezeichnet Typen A bis E4), die mehr als 20 Toxine produzieren, 11 die größte Anzahl von Bakterien.,12 Die wichtigsten tödlichen Toxine, die mit C. perfringens identifiziert wurden, sind Alpha, Beta, Epsilon, Jota und Enterotoxin.6 Typ A C. perfringens, das Alpha-Toxin produziert, wird am häufigsten mit unkomplizierter Gastroenteritis beim Menschen und Myositis und Myonekrose, auch als Gasbrand bekannt, in Verbindung gebracht. Typ C C. perfringens verursacht auch beim Menschen Krankheiten, insbesondere nekrotisierende Enteritis und Septikämie.13 Die einzige bekannte bekannte Verwendung von C. perfringens als Biowaffe ist während des Zweiten Weltkriegs durch das japanische biologische Waffenprogramm, Einheit 731, die mit C kontaminierten Schrapnell verwendet., perfringens in einem Versuch, Inzidenz und Schwere von Wundinfektionen beim Menschen zu erhöhen.
Epsilontoxin, das stärkste Clostridialtoxin nach Botulinum-und Tetanus-Neurotoxinen, 14 ist ein porenbildendes Toxin9 von C. perfringens Typen B und D. 4 Dies sind genetische Organismen, deren primärer Wirt Schafe sind, obwohl sie gelegentlich von anderen Pflanzenfressern wie Ziegen und Rindern isoliert werden15 und selten Menschen.16 Natürliche Infektion betrifft typischerweise Vieh, vor allem Schafe und Ziegen,9,15, in denen es enterotoxemia9 und pulpy Nierenerkrankung produziert.,7,17 Obwohl es keine Berichte über den Tod beim Menschen durch Epsilontoxin gibt15 und nur wenige Berichte über Krankheiten beim Menschen,12 seine Toxizität und klinische Pathogenese extrapoliert von Tieren machen es zu einem potenziellen Bioterrorismus-Mittel.6 Aus diesem Grund haben die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) Epsilontoxin zusammen mit Staphylokokken-Enterotoxin B und Ricin als biologisches Mittel der Kategorie B bezeichnet.3,18,19
Epsilontoxin wird als Prototoxin hergestellt, das durch Trypsin, Alpha-Chymotrypsin und Lambda-Chymotrypsin gespalten wird (die beiden letzteren werden auch von C hergestellt., perfringens) in die aktive form.8,9,12 Diese aktive Form ist etwa 1000 mal toxischer als das Prototoxin.8,20 Bei einer natürlichen Infektion bei Pflanzenfressern führt eine große Dosis intraintestinales Epsilontoxin zu einer erhöhten Darmpermeabilität, was den Eintritt von C. perfringens aus dem Darm in den systemischen Kreislauf mit hämatogener Ausbreitung auf alle Organe erleichtert Organe,12,21 in erster Linie das Gehirn, Lunge und Nieren.8,9 Das Toxin gelangt nicht in die Zellen und hat keine intrazelluläre Aktivität.,Vielmehr bindet es an einen Rezeptor auf der Zellmembran22 und oligomerisiert zu einer Pore, wodurch ein nicht selektiver Diffusionskanal für hydrophile gelöste Stoffe entsteht.9,15,21,23 Auf diese Weise ähnelt es anderen porenbildenden Toxinen, insbesondere Aerolysin.9,12 Ionenverschiebungen durch diese Pore führen zu einer schnellen Abnahme des intrazellulären Kaliums, einer Zunahme des intrazellulären Chlorids und Natriums und einer langsameren Zunahme des intrazellulären Calciums.9,21 Der Ausfluss von intrazellulärem Kalium verursacht Plasmamembranblutungen, Zellschwellungen,Lyse, Blutungen und Zelltod.,21 Diese Störung im vaskulären Endothel führt zu osmotischen Veränderungen, einschließlich Extravasation von Serumproteinen und roten Blutkörperchen und massiven Ödemen18 mit dem Gehirn, 24, 25 Nieren,Lunge,26 und Leber,27 klinisch manifestiert als Hirnödem,24,25 Lungenödem,4,24,25 Perikardflüssigkeitssammlungen,15,25,28 Nierenödem, 25 und Magen-Darm-Beschwerden.29
In Tierversuchen sammelt sich das intravenös verabreichte Epsilontoxin bevorzugt im Gehirn an., Neben der Porenbildung stört Epsilontoxin auch das zelluläre Zytoskelett 9, wodurch es die Blut-Hirn-Schranke effektiv überqueren kann.9,30 Pathologische Veränderungen sind gekennzeichnet durch fokale bis diffuse, verflüssigende Nekrose und perivaskuläre Ödeme in der inneren Kapsel, Thalamus, kleinhirn weiße Substanz,12 und Meningen.7 Bei hohen Dosen ist die Neurotoxizität von Epsilontoxin auf die Stimulation präsynaptischer Neuronen zurückzuführen, was zu einer übermäßigen Freisetzung von Glutamat führt.12,14,31 In geringerem Maße verursacht Epsilontoxin auch die Freisetzung von Dopamin14 und Gamma-Aminobuttersäure (GABA).,Obwohl umstritten, wirkt Epsilontoxin Berichten zufolge direkt auf Myelin im peripheren und zentralen Nervensystem.12,30 Anders als das Gehirn sammelt sich Epsilontoxin auch in den Nieren an, 26 wo eine Nekrose der Nierenrinde (sogenannte „pulpige Nierenerkrankung“) auftreten kann.7,17
Die möglichen Auswirkungen eines Epsilon-Toxin-Biowaffen auf den Menschen müssen aus Tierversuchen extrapoliert werden., Studien an Schafen, Ziegen und Mizellen legen nahe, dass das Einatmen durch den Menschen zu einer Schädigung der pulmonalen vaskulären Endothelzellen führen kann, was zu einem Lungenödem mit hoher Permeabilität und einer hämatogenen Ausbreitung auf Nieren, Herz und Zentralnervensystem führt.15 Das zentrale Nervensystem ist das primäre Ziel der epsilon-toxin.14 Daher ist die klinisch signifikanteste Darstellung beim Menschen die neurologische Stimulation aufgrund der Freisetzung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat.30 Dies könnte sich als Ataxie, Schwäche, Schwindel,32 Zittern,27 und Krampfanfälle manifestieren.,30 Koma ist eine mögliche späte Präsentation.32 Pulmonale Manifestationen aufgrund einer inhalativen Exposition können Atemwegsreizungen, Husten, Bronchospasmus, Dyspnoe,32 Atemnotsyndrom bei Erwachsenen und Atemversagen umfassen.32 Kardiovaskuläre Anomalien können Tachykardie, Hypotonie,Diabetes oder Bluthochdruck umfassen,12 führen zu einem nachfolgenden kardiovaskulären Kollaps.24 Magen-Darm-Beschwerden können als Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,29,32 schwere Bauchkrämpfe und Dehnung,29 und verminderte Darmmotilität auftreten.,12 Epsilon-Toxin-Toxizität kann aufgrund eines veränderten Leberstoffwechsels von Glykogen zu Hyperglykämie und Glykosurien12 führen.27 Panzytopenie ist eine späte Komplikation, die zu Blutungen, Blutergüssen und Immunsuppression führt.32,33 Erste Laboruntersuchungen können eine Anämie aufdecken, die durch intravaskuläre Hämolyse, Thrombozytopenie, Erhöhung der Serumaminotransferase-Spiegel und Hypoxie verursacht wird.33 Nierenzelltoxizität wurde in In-vitro-Studien unter Verwendung menschlicher Nierenzelllinien nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass Nierenversagen ein klinisches Merkmal menschlicher Erkrankungen sein kann.,12,34,35
Die Produktion von Epsilontoxin als Biowaffe würde höchstwahrscheinlich von der chemischen Synthese und nicht von der Fermentation von C. perfringens aufgrund von Zeit-und Finanzengpässen abhängen.36 Die erwarteten Hauptwege für die Massenverbreitung von Epsilontoxin wären als Aerosol, 15, 24,32, 37 in Lebensmitteln oder in Wasser.32 Da Epsilontoxin bei erkrankten Tieren aus dem Darm aufgenommen wird, könnte die Kontamination von Lebensmitteln der wichtigste und natürlichste Weg für einen bioterroristischen Angriff sein., Bei einem Aerosoltoxin-Angriff wird angenommen, dass das Toxin nach der Freisetzung sein schädliches Potenzial für 8 Stunden beibehält.38 Um Epsilontoxin als wirksame aerosolisierte biologische Waffe zu verwenden,müssten Terroristen ein lungengängiges Aerosol des gereinigten Toxins 39 mit Partikeln im Durchmesser von 0,5 bis 5 µm herstellen—die „ideale“ Partikelgröße für die Absorption in das Kreislaufsystem über den Inhalationsweg., Partikel innerhalb dieses Größenbereichs bleiben über einen längeren Zeitraum in der Luft und sind optimal für den Transport in die distalen Atemwege, wo die Retention und Absorption eines Toxins maximiert wird. Darüber hinaus müssen aerosolisierte Mittel beschichtet werden, um elektrostatische Kräfte zu überwinden und gegen Umweltstressoren wie ultraviolettes Licht, Feuchtigkeitsverschiebungen und Temperatur zu stabilisieren. In ähnlicher Weise erreichen aerosolisierte infektiöse biologische Agenzien (z. B. Milzbrandsporen) ihre höchsten Infektionsraten in den distalen Atemwegen.,38 Im Gegensatz zu den Sporen von Bacillus anthracis gibt es jedoch keine Hinweise darauf, dass Sporen von Clostridien aerosolisiert werden können, um Krankheiten hervorzurufen. Es ist wichtig zu beachten, dass Epsilontoxin keine Übertragung von Person zu Person aufweist.6
Die geschätzte tödliche Dosis von Epsilontoxin beträgt 0,1 µg/kg intravenös 20 und 1 µg / kg15 inhalativ, obwohl die genaue tödliche Dosis von Inhalations-oder oralen Wegen teilweise von der Wechselwirkung des Toxins mit der atmungs-oder gastrointestinalen mukosa20 des Menschen abhängt. Der Krankheitsbeginn wird voraussichtlich innerhalb von 1 bis 12 Stunden nach der Exposition liegen.,29 Der Tod kann innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach dem Auftreten von Symptomen bei betroffenen Tieren20 auftreten; So könnte der abrupte Beginn der klinischen Erkrankung beim Menschen schnell zum Tod führen.15,20,32
Die Erkennung beruht auf klinischem Scharfsinn und Wertschätzung des Kontexts der Präsentation, insbesondere wenn eine Gruppe von Patienten dieselbe Form von Krankheit aufweist.Die sofortige Diagnose eines Epsilon-Toxin-Angriffs wäre klinisch und epidemiologisch. Kultur von C. perfringens ist nur nützlich, wenn der Organismus selbst, nicht das Toxin allein, im Angriff verwendet wurde.,4 Epsilontoxin kann mittels Polymerase-Kettenreaktion, enzymgebundenem Immunosorbens-Assay (ELISA),9,39 Massenspektroskopie,3,9 oder unter Verwendung monoklonaler Antikörper identifiziert werden.39,41 Tupfer der Nasenschleimhaut, 39 akute Serum – und möglicherweise Gewebeproben sollten so bald wie möglich entnommen42 in Zusammenarbeit mit dem örtlichen oder staatlichen Gesundheitsministerium oder der CDC und über das Laborantwort-Netzwerk an eine geeignete Referenzeinrichtung gesenden33,42. Sie müssen ordnungsgemäß verpackt sein, um ihre biologische Struktur und/oder Aktivität zu erhalten., Da diese Proben auch Beweise für ein Verbrechen sind, müssen sie auf eine Weise transportiert werden, die eine angemessene Sorgerechtskette aufrechterhält, wie dies für einen solchen Bioterrorismusangriff erforderlich ist.
