Good Mood

1abteilung für Hämatologie und Onkologie, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Hospital, Washington, DC; 2abteilung für Onkologie, Department of Veterans Affairs Medical Center, Washington, DC

Einführung

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der tödlichsten Malignitäten, die die Menschheit betreffen. Zum Zeitpunkt der Diagnose gelten nur 20% der Patienten als operierbar, und etwa die Hälfte dieser Patienten wird einer erfolgreichen Resektion unterzogen. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung beträgt die mittlere Überlebenszeit weniger als 1 Jahr.,1-4 Daher ist es entscheidend, das Wiederauftreten von Bauchspeicheldrüsenkrebs in einem frühen Stadium zu diagnostizieren oder zu erkennen. Serum – oder Gewebetumormarker wurden zur Verwendung in der klinischen Praxis vorgeschlagen, um die Prognose vorherzusagen, das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen und ein Wiederauftreten festzustellen. Unter solchen Markern wird das Kohlenhydratantigen 19-9 (CA 19-9) am häufigsten untersucht. Da CA 19-9 jedoch ein ungenauer oder unzureichender Indikator für das Fortschreiten der Krankheit sein kann, sollten Behandlungsentscheidungen nicht nur auf einem Anstieg der CA 19-9-Spiegel beruhen., Hier stellen wir einen Fall eines Patienten vor, dessen schwankende CA 19-9-Spiegel keine wiederkehrende Pankreas-Malignität widerspiegelten.

Fallbericht

Ein 58-jähriger weißer Mann wurde zur Beurteilung von schmerzloser Gelbsucht und Gewichtsverlust zugelassen. Obwohl bei der Computertomographie (CT) keine offensichtliche Masse festgestellt wurde, ergab die endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP) in der Zytologie maligne Pankreasduktalzellen. Pathologische Ergebnisse nach einem Whipple-Verfahren bestätigten ein Pankreaskopfadenokarzinom im Stadium I bei einem Tumor mit einem Durchmesser von weniger als 2 cm., Präoperative CA 19-9 von 120 E/ml sank postoperativ auf 89 E / ml.

Der Patient erhielt eine adjuvante gleichzeitige 5-Fluorouracil (5-FU)-basierte Chemoradiation, gefolgt von sequentiellem Erhaltungs-Capecitabin (Xeloda, Hoffmann-La Roche). Die CA 19-9-Spiegel sanken zunächst auf 40 E/ml, stiegen jedoch allmählich auf 100 E/ml an. Die Behandlung mit Gemcitabin (Gemzar, Eli Lilly) wurde eingeleitet, was zu normalisierten CA 19-9-Spiegeln führte., Seit der ursprünglichen Diagnose hatte der Patient schwankende CA 19-9-Spiegel ohne signifikante klinische Symptome und negative Staging-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und CT-Scans. Aggressive Chemotherapie mit Erlotinib (Tarceva, Genentech/Roche) wurde verabreicht, um einen biochemischen Rückfall von CA 19-9 und die Entwicklung von Metastasen zu verhindern. Der Patient wurde kürzlich wegen Melena und Anämie aufgenommen. Die obere Endoskopie zeigte ein blutendes Magengeschwür an der anastomotischen Stelle und erhöhte CA 19-9-Spiegel bei 100 U/ml., Er wurde mit einem Protonenpumpenhemmer zur Behandlung des Magengeschwürs begonnen, was zu einer dramatischen Verringerung seiner CA 19-9-Spiegel führte.

Diskussion

Klinische Bedeutung und Grenzen von CA 19-9

CA 19-9 ist ein Tumor-assoziiertes Antigen, das erstmals Anfang der 1980er Jahre beschrieben wurde.,5,6 Eine große Literaturrecherche von 24 Bauchspeicheldrüsenkrebsstudien im Jahr 1990 von Steinberg und Associates zeigte, dass CA 19-9 bei Verwendung von 37 kU/L als Grenzpunkt eine mittlere Empfindlichkeit von 81% und eine Spezifität von 90% aufweist, während eine Erhöhung des Grenzpunkts auf 100 kU/L die Spezifität auf 98% verbesserte, aber die Empfindlichkeit auf 68% reduzierte.7

Ärzte müssen vorsichtig sein, wenn sie CA 19-9 als diagnostisches Hilfsmittel für Bauchspeicheldrüsenkrebs verwenden., CA 19-9 existiert als Epitop von sialyliertem Lewis A-Blutgruppenantigen und wird nicht bei Probanden mit Lewis α-β – Genotyp exprimiert, was etwa 5-10% der kaukasischen Bevölkerung ausmacht.8,9 CA 19-9 ist bei multiplen gastrointestinalen Krebsarten erhöht, aber erhöhte Werte finden sich auch bei gutartigen Erkrankungen, einschließlich Magengeschwüren, chronischer und akuter Pankreatitis, Zirrhose, Cholangitis und obstruktiver Gelbsucht.10-13 Bei Patienten mit Cholangitis und obstruktiver Gelbsucht wird empfohlen, die CA 19-9-Spiegel nach der Behandlung erneut zu überprüfen, da die Werte normalerweise nach der Gallendekompression abnehmen.,12 CA 19-9 fehlt die Empfindlichkeit für den Nachweis von frühem Bauchspeicheldrüsenkrebs und ist in nur 50% der Pankreasadenokarzinome von weniger als 3 cm Größe erhöht. Schlecht differenzierter Bauchspeicheldrüsenkrebs scheint auch weniger CA 19-9 zu produzieren als mäßig-oder gut differenzierte Krebsarten.7

Der prädiktive und prognostische Wert von CA 19-9

CA 19-9 ist nicht genau genug, um asymptomatische Patienten auf Bauchspeicheldrüsenkrebs untersuchen zu können. In Japan und Korea wurden große Studien durchgeführt, in denen die Nützlichkeit von CA 19-9 bei der Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs bewertet wurde., Ein in den 1980er Jahren in Japan durchgeführtes Massenscreening mit 10,162 asymptomatischen Probanden führte zum Nachweis von nur 4 Fällen von Bauchspeicheldrüsenkrebs.14 Screening von 4,506 symptomatischen Patienten fanden 85 Fälle (2%), von denen 28 reseziert wurden (32%).In einer ähnlichen Studie in Korea, die das Screening von 70.940 asymptomatischen Probanden umfasste, wurden nur 4 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs festgestellt.16 Es wird daher nicht empfohlen, CA 19-9 als Screening-Test für Bauchspeicheldrüsenkrebs, insbesondere bei asymptomatischen Patienten, zu verwenden.,

CA 19-9-Spiegel wurden auf eine mögliche Verwendung zur Bestimmung der Antitumoraktivität der Behandlung untersucht. In einer Studie von Micke und Kollegen, die den prädiktiven Wert von CA 19-9 bei lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, der mit der Kombination von Strahlung und 5-FU behandelt wurde, zu bestimmen suchte, wurde CA 19-9 vor und während der Therapie gemessen.17 Patienten mit einem behandlungsbedingten Rückgang der CA 19-9-Spiegel zeigten ein verlängertes medianes Überleben. In einer multivariaten Analyse, eine Abnahme von CA 19-9 während der Chemotherapie war ein Unabhängiger prognostischer Faktor für das überleben.,17 Multiple Studien haben berichtet, dass Responder, deren CA 19-9-Spiegel um mehr als 50% der Vorbehandlungs-Ausgangswerte reduziert wurden, im Vergleich zu CA 19-9-Nonrespondern ein längeres medianes Überleben haben.18 Okusaka und Kollegen fanden heraus, dass bei Patienten, die Chemotherapie und Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs erhielten, die CA 19-9-Responder ein längeres medianes Überleben von 10, 6 Monaten hatten, verglichen mit 4, 1 Monaten bei nicht Reagierenden.,19 Bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs berichteten Ishii und Associates bei CA 19-9-Respondern über längere mediane Überlebenszeiten als bei Nonrespondern (141 Tage gegenüber 88 Tagen). Das relative Risiko für den Krebstod bei CA 19-9-Respondern im Vergleich zu Nonrespondern betrug 0, 47 (95%–Konfidenzintervall , 0, 21-1, 05).20 Eine Studie von 87 Patienten im Jahr 2003 von Stemmler und Kollegen zeigte, dass bei Patienten, die eine Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin erhielten, CA 19-9 Responder signifikant länger überlebten als CA 19-9 Nonresponder (295 Tage vs 174 Tage; P=.022).,21

Postoperative Überwachungsstudien haben gezeigt, dass die serielle Bestimmung von CA 19-9 ein Wiederauftreten oder eine Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs mehrere Monate vor dem Auffinden klinischer oder radiologischer Krankheitsnachweise nachweisen kann.22 In einer Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von kombiniertem Irinotecan und Gemcitabin bei der Behandlung von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs ergab sich eine signifikante Korrelation (P.001) wurde zwischen den proportionalen Veränderungen in CA 19-9 und radiologischen Veränderungen des Tumors in Bezug auf das Ausmaß der Veränderung (r=.,67), und auch eine starke Korrelation (P.001) zwischen dem Fortschreiten von CA 19-9 und der Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit (r=0,89), wobei dem Fortschreiten von CA 19-9 bei den meisten Patienten ein radiographisches Fortschreiten vorausging.23 In einer nachfolgenden Phase-III-Studie, obwohl die gesamtdiagnostische Genauigkeit von CA 19-9-Werten in der Prädikation der Tumorantwort und des Tumorfortschritts aus der radiologischen Bewertung gering war (57.,6% bzw. 59%), ein Rückgang der CA 19-9-Werte um weniger als 50% war prädiktiv für einen Mangel an Reaktion, der durch Antwortbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) – Kriterien bestimmt wurde, mit einem negativen Vorhersagewert von 94.8%. Darüber hinaus war das Fortschreiten der CA 19-9-Werte prädiktiv für das Fortschreiten der Krankheit mit einem positiven vorhergesagten Wert von 82,8%.,24

Aktuelle Empfehlungen zur Anwendung von CA 19-9 bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Obwohl mehrere Studien den prognostischen Wert von CA 19-9 bei der Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung nachgewiesen haben, wird eine Änderung der Behandlung, die ausschließlich auf steigenden CA 19-9-Spiegeln basiert, nicht empfohlen. Nach den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) für die Verwendung von CA 19-9 als Marker für Bauchspeicheldrüsenkrebs können 25
CA 19-9-Messungen allein keinen eindeutigen Nachweis für ein Wiederauftreten der Krankheit liefern,ohne dass dies durch Bildgebung für klinische Befunde und/oder Biopsien bestätigt wird.,
CA 19-9 kann jedoch alle 1-3 Monate während der aktiven Behandlung gemessen werden. Ein Anstieg der seriellen CA 19-9-Spiegel kann auf ein Fortschreiten der Krankheit hindeuten, und eine Bestätigung des Fortschreitens sollte mit zusätzlichen Tests festgestellt werden.

Schlussfolgerungen

CA 19-9 war der am weitesten verbreitete Tumormarker bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Bestimmte Einschränkungen von CA 19-9, wie erhöhte Spiegel bei gutartiger Gelbsucht, Pankreatitis, Eierstockkrebs oder anderen Magen-Darm-Malignomen, haben es als Screening-Test ungünstig gemacht., Die steigenden CA 19-9-Spiegel bei beobachteten Patienten oder bei Patienten, die eine aktive Therapie erhalten, können ein Indikator für das Wiederauftreten, Fortschreiten und die Unwirksamkeit des aktuellen Regimes sein und mit einer kürzeren Überlebenszeit korrelieren. Der Wert der Einleitung einer Therapie auf der Grundlage steigender CA 19-9-Spiegel muss jedoch noch nachgewiesen werden. Entscheidungen zur Einleitung oder Änderung der Chemotherapie sollten nicht getroffen werden, bevor zusätzliche Bestätigungstests beantragt werden.,

Unser Patient, der eine serielle CA 19-9 zeigte, aber keine klinischen Symptome oder positive Bildbefunde aufwies, wurde aggressiv mit verschiedenen Chemotherapien behandelt. Dies wird aufgrund der aktuellen Richtlinien, die besagen, dass CA 19-9 allein nicht ausreicht, um das Fortschreiten der Krankheit anzuzeigen, nicht empfohlen. Darüber hinaus wurde das Ausmaß der Veränderung der CA 19-9-Spiegel, das als klinisch signifikant angesehen wird, noch nicht bestimmt. Interessanterweise nahmen seine CA 19-9-Spiegel dramatisch ab, als unser Patient eine adäquate Behandlung für Magengeschwüre erhielt., Daher sollten Kliniker bei der Interpretation der Bedeutung einer steigenden CA 19-9 immer auf die Einschränkungen achten. Die Chemotherapie sollte nicht ohne definitive Anzeichen eines erneuten Auftretens der Krankheit eingeleitet werden.

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Erxi Wu, PhD1
Shuang Zhou, BS1
Kruttika Bhat, PhD1
Qingyong Ma, MD, PhD2

1Department of Pharmaceutical Sciences, North Dakota State University, Fargo, North Dakota; 2Department of Hepatobiliary Surgery, First Affiliated Hospital of Xi ‚an Jiaotong University, Xi‘ an, China

Adresse Korrespondenz an:

Diskussion

Wu und Kollegen beschreiben einen interessanten Fall eines 58-jährigen weißen Mann mit Stadium I pancreatic head adenocarcinoma, deren schwankende Kohlenhydrat-antigen 19-9 (CA 19-9) – Blutspiegel hat nicht unbedingt immer wiederkehrende Pankreas-Malignität.,1 Der CA 19-9-Spiegel des Patienten verringerte sich nach der Resektion von 120 U/ml vor der Operation auf 89 U/ml. Nach Erhalt einer Chemotherapie schwankte sein CA 19-9-Spiegel ohne signifikante klinische Symptome. Später wurde bei ihm Melena und Anämie im Zusammenhang mit erhöhten CA 19-9-Spiegeln diagnostiziert, die durch Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer reduziert wurden. Die Autoren schlagen vor, dass Ärzte vorsichtig sein müssen, wenn sie CA 19-9 als diagnostisches Hilfsmittel für Bauchspeicheldrüsenkrebs verwenden, und dass Behandlungsentscheidungen, die ausschließlich auf einem steigenden CA 19-9 basieren, nicht empfohlen werden.,

Tatsächlich ist der Fall von Wu und Kollegen ein weiteres Beispiel dafür, dass CA 19-9 nicht der einzige Indikator für die Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs sein sollte.2,3 Bauchspeicheldrüsenkrebs ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 4-6% eine der Hauptursachen für krebsbedingten Tod.Diese schlechte Prognose ist jedoch auf die Präsentation im Spätstadium, das Fehlen wirksamer Behandlungen, ein frühes Wiederauftreten und das Fehlen klinisch nützlicher Biomarker zurückzuführen, die Vorläuferformen oder die frühesten Krankheitsstadien erkennen können. Daher lohnt es sich, CA 19-9 erneut zu besuchen, um seinen Wert als Marker für Bauchspeicheldrüsenkrebs weiter zu untersuchen.,Es ist auch bekannt, dass CA 19-9 ein sialyliertes Lewisa-Blutgruppenantigen mit der Sequenz NeuNAca2-3Ga1ß1-3Glc NAcßl-3Galßl-4Glc ist.6-8 Es wurde ursprünglich aus der kolorektalen Karzinomzelllinie SW1116 unter Verwendung des monoklonalen Mausantikörpers 1116-NS-19-9 in 1979.6,9,10 isoliert Dieses Molekül wurde zuerst als Bestandteil eines Gangliosides identifiziert6,11 und wurde später auch als Bestandteil von Glykoproteins12 und Mucinen gefunden.,13 Die Konzentration von CA 19-9 kann quantitativ durch einen CA 19-9 Enzym-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) bestimmt werden, der das CA 19-9 Antigen an vielen verschiedenen Trägerproteinen misst.14-16 Erhöhte Spiegel (>37 U/ml) von CA 19-9 wurden mit gastrointestinalen Karzinomen assoziiert, insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs,17-20 und gilt als einer der günstigsten Biomarker für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs.21-25 Es ist der einzige Biomarker im Zusammenhang mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, für den es eine von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Diagnostik gibt.,

Ein idealer Tumormarker sollte spezifisch für einen bestimmten Tumortyp und hochempfindlich sein, um auf eine falsch positive Diagnose zu verzichten.26,27 CA 19-9 scheint jedoch aufgrund seiner unzureichenden Empfindlichkeit nicht zu diesen Kriterien zu passen,3,28, 29 falsch negative Ergebnisse in der Lewis-Blutgruppe negativ (Lea-b -) Bevölkerung,7,30 und hohe falsch positive Ergebnisse durch obstruktive Gelbsucht (10-60%).,21,31 Die Hauptbeschränkung von CA 19-9 besteht darin, dass es bei Patienten mit anderen Malignomen wie Darm -, Leber -, Brust-und Lungenkrebs sowie nicht-malignomen Erkrankungen wie obstruktiver Gelbsucht, Pankreatitis, Zirrhose und Lungenerkrankungen deutlich erhöht sein kann.2,3,18,29,32-34 Frühere Berichte haben bis zu 1,000–6,000 U/ml CA 19-9 bei Cholangitis-Patienten nachgewiesen.,35,36 Da CA 19-9-Serumspiegel allein nicht zwischen gutartigen, Vorläuferläsionen und malignen Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und der Gallenwege unterscheiden können, behauptete die American Society of Clinical Oncology (ASCO), die Spezifität und Empfindlichkeit von CA 19-9 allein sei unzureichend für eine zuverlässige Diagnose bei Bauchspeicheldrüsenkrebs.37 Interessanterweise wurde von Howaizi und Kollegen berichtet, dass deutlich erhöhte CA 19-9-Spiegel auch mit starkem Teekonsum in Verbindung gebracht werden können, was ein weiterer Faktor ist, der bei der Verwendung von CA 19-9 zu berücksichtigen ist., Aufgrund der oben genannten Einschränkungen empfiehlt die National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) dringend, die Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs durch erhöhte CA 19-9 in Verbindung mit kombinierten Untersuchungsansätzen wie Computertomographie (CT) oder endoskopischem Ultraschall (EUS) anzuwenden.39

Unsere jüngste Übersichtsarbeit2 und andere Literatur haben gezeigt, dass es notwendig ist, eingehende Untersuchungen von CA 19-9 durchzuführen und seinen Wert als Marker für pathologische Zustände, insbesondere für Bauchspeicheldrüsenkrebs, zu nutzen., Der aktuelle Fall, der von Wu und Kollegen berichtet wurde, unterstützt die Vorstellung, dass mögliche falsch positive/negative Ergebnisse die universelle Anwendung von CA 19-9 in der Prognose von Bauchspeicheldrüsenkrebs begrenzen. Zukünftige Bemühungen sollten sich darauf konzentrieren, genotypbasierte Referenzintervalle von CA 19-9-Messung40 und den gleichzeitigen Nachweis von CA 19-9 und seinen spezifischen Trägern festzulegen, um die klinische Leistung von CA 19-9 zu verbessern. Wie bereits erwähnt, kann die CA 19-9 epitopsialysierte Lacto-N-Fucopentaose II mit verschiedenen Trägern, einschließlich Gangliosid, Glykoproteinen und Mucinen, verknüpft werden., Es wurde gezeigt, dass Mucine CA 19-9 bei Patienten mit Pankreas-oder gastrointestinalen Tumoren tragen.15 CA 19-9 tragende Mucine sind physiologische exokrine Pankreassekretionsprodukte, die sich im Blut von Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten ansammeln.15,41 Der derzeit verwendete klinische CA 19-9-Assay misst das CA 19-9-Antigen, ohne seine potenziell unterschiedlichen Träger zu unterscheiden.29,42 Es ist jedoch möglich, dass sich die Trägerproteine des CA 19-9-Antigens zwischen den Krankheitszuständen unterscheiden, wie mehrere kürzlich veröffentlichte Studien nahelegen.,43-46 In diesem Fall kann der Nachweis des CA 19-9-Antigens an bestimmten Trägerproteinen im Vergleich zu Messungen des gesamten CA 19-9 zu einer verbesserten Unterscheidung der Krankheitszustände führen. Mit einem solchen Ansatz zeigten Yue und Kollegen eine verstärkte Diskriminierung von malignen gegenüber gutartigen Pankreaserkrankungen.43,45 Um den CA 19-9-Assay zu optimieren und Ansätze zur weiteren Verbesserung der Krebserkennung zu entwickeln, ist es wichtig, die Spezifitätsunterschiede zwischen CA 19-9-Antikörpern und die daraus resultierenden Auswirkungen auf die Biomarkerleistung zu verstehen., Zusätzlich zu CA 19-9 kann die Kombination anderer Tumormarker (z. B. PAM4,47 DU-PAN-2,48,49 und K-ras50-53) mit CT oder EUS die Empfindlichkeit und Spezifität erhöhen,29,48,49 obwohl mehr Forschungsbemühungen erforderlich sind. Die Kombination von CA 19-9 mit der K-ras-Mutationsanalyse bleibt umstritten.50-55

Anerkennung

Wir möchten uns bei Dr. Fengfei Wang (North Dakota State University) für ihre nachdenkliche Diskussion bedanken., Erxi Wu, PhD, erhielt ein Projekt-Stipendium des National Center for Research Resources (NCRR; P20 RR020151) und das National Institute of General Medical Sciences (NIGMS; P20 GM103505) von den Nationalen Instituten der Gesundheit (NIH). Der Inhalt dieses Berichts liegt allein in der Verantwortung der Autoren und spiegelt nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der NIH, NCRR oder NIGMS wider. Shuang Zhou, BS, hat ein PhD-Stipendium vom Department of Pharmaceutical Sciences der North Dakota State University erhalten.

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