In humans, catecholamines (shown in yellow) are derived from the amino acid L-phenylalanine.
L-Phenylalanine is converted into L-tyrosine by an aromatic amino acid hydroxylase (AAAH) enzyme (phenylalanine 4-hydroxylase), with molecular oxygen (O2) and tetrahydrobiopterin as cofactors., L-Tyrosin wird durch ein anderes AAAH-Enzym (Tyrosin-3-Hydroxylase) mit Tetrahydrobiopterin, O2 und Eisen (Fe2+) als Cofaktoren in L-DOPA umgewandelt. L-DOPA wird durch das Enzym aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) in Dopamin umgewandelt, wobei Pyridoxalphosphat als Cofaktor fungiert. Dopamin selbst wird auch als Vorläufer bei der Synthese der Neurotransmitter Noradrenalin und Adrenalin verwendet. Dopamin wird durch das Enzym Dopamin β-Hydroxylase (DBH) in Noradrenalin umgewandelt, wobei O2 und L-Ascorbinsäure als Cofaktoren wirken., Norepinephrin wird durch das Enzym Phenylethanolamin N-Methyltransferase (PNMT) mit S-Adenosyl-L-Methionin als Cofaktor in Epinephrin umgewandelt.
LokationEdit
Katecholamine werden hauptsächlich von den Chromaffinzellen des Nebennierenmarks und den postganglionären Fasern des sympathischen Nervensystems produziert., Dopamin, das als Neurotransmitter im Zentralnervensystem wirkt, wird weitgehend in neuronalen Zellkörpern in zwei Bereichen des Hirnstamms produziert: dem ventralen tegmentalen Bereich und der Substantia nigra, von denen letzteres neuromelaninpigmentierte Neuronen enthält. Die ähnlich neuromelaninpigmentierten Zellkörper des Locus coeruleus produzieren Noradrenalin., Epinephrin wird in kleinen Gruppen von Neuronen im menschlichen Gehirn produziert, die sein synthetisierendes Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase exprimieren; Diese Neuronen projizieren von einem Kern, der an den Bereich angrenzt (ventrolateral) Postrema und von einem Kern in der dorsalen Region des solitären Traktes.
Biosynthesedit
Dopamin ist das erste aus DOPA synthetisierte Katecholamin. Noradrenalin und Adrenalin wiederum werden aus einer weiteren metabolischen Modifikation von Dopamin abgeleitet., Das Enzym Dopaminhydroxylase benötigt Kupfer als Cofaktor (nicht im Diagramm gezeigt) und DOPA Decarboxylase erfordert PLP (nicht im Diagramm gezeigt). Der Geschwindigkeitsbegrenzungsschritt bei der Katecholaminbiosynthese durch den vorherrschenden Stoffwechselweg ist die Hydroxylierung von L-Tyrosin zu L-DOPA.
Die Katecholaminsynthese wird durch Alpha-Methyl-p-Tyrosin (AMPT) gehemmt, das die Tyrosinhydroxylase hemmt.
Die Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin sind Vorläufer für Katecholamine. Beide Aminosäuren kommen in hohen Konzentrationen im Blutplasma und im Gehirn vor., Bei Säugetieren kann Tyrosin aus diätetischem Phenylalanin durch das Enzym Phenylalaninhydroxylase gebildet werden, das in großen Mengen in der Leber vorkommt. Unzureichende Mengen an Phenylalaninhydroxylase führen zu Phenylketonurie, einer Stoffwechselstörung, die zu intellektuellen Defiziten führt, sofern sie nicht durch diätetische Manipulation behandelt wird. Die Katecholaminsynthese beginnt normalerweise mit Tyrosin. Das Enzym Tyrosinhydroxylase (TH) wandelt die Aminosäure L-Tyrosin in 3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) um., Die Hydroxylierung von L-Tyrosin durch TH führt zur Bildung des DA-Vorläufers L-DOPA, der durch aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase metabolisiert wird (AADC; siehe Cooper et al., 2002) an den Sender Dopamin. Dieser Schritt erfolgt so schnell, dass es schwierig ist, L-DOPA im Gehirn zu messen, ohne zuerst AADC zu hemmen., In Neuronen, die DA als Sender verwenden, ist die Decarboxylierung von L-DOPA zu Dopamin der letzte Schritt bei der Bildung des Senders; In diesen Neuronen, die Noradrenalin (Noradrenalin) oder Adrenalin (Adrenalin) als Sender verwenden, ist jedoch auch das Enzym Dopamin β-Hydroxylase (DBH) vorhanden, das Dopamin in Natrium-Noradrenalin umwandelt. In noch anderen Neuronen, in denen Adrenalin der Sender ist, wandelt ein drittes Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) Noradrenalin in Adrenalin um., So enthält eine Zelle, die Adrenalin als Transmitter verwendet, vier Enzyme (TH, AADC, DBH und PNMT), während Noradrenalinneuronen nur drei Enzyme (ohne PNMT) und Dopaminzellen nur zwei (TH und AADC) enthalten.
Abbauedit
Katecholamine haben eine Halbwertszeit von wenigen Minuten, wenn sie im Blut zirkulieren. Sie können entweder durch Methylierung durch Katechol-O-Methyltransferasen (COMT) oder durch Desaminierung durch Monoaminoxidasen (MAO) abgebaut werden.
MAOIs binden an MAO und verhindern so, dass Katecholamine und andere Monoamine abgebaut werden.,
Der Katabolismus von Katecholaminen wird durch zwei Hauptenzyme vermittelt: Catechol-O-Methyltransferase (COMT), die im synaptischen Spalt vorhanden ist, und Cytosol der Zelle und Monoaminoxidase (MAO), die sich in der Mitochondrienmembran befindet. Beide Enzyme benötigen Cofaktoren: COMT verwendet Mg2+ als Cofaktor, während MAO FAD verwendet., Der erste Schritt des katabolen Prozesses wird entweder durch MAO oder COMT vermittelt, was vom Gewebe und der Lage der Katecholamine abhängt (zum Beispiel wird der Abbau von Katecholaminen im synaptischen Spalt durch COMT vermittelt, weil MAO ein mitochondriales Enzym ist). Die nächsten katabolen Schritte auf dem Weg beinhalten Alkoholdehydrogenase, Aldehyddehydrogenase und Aldehydreduktase. Das Endprodukt von Adrenalin und Noradrenalin ist Vanillylmandelsäure (VMA), die im Urin ausgeschieden wird. Dopamin-Katabolismus führt zur Produktion von homovanillinsäure (HVA).
