teratologie je věda o studiu a vyšetřování vrozených vad a jejich etiologií. Při narození je výskyt vrozených malformací 2-3%, avšak po uplynutí prvního novorozeneckého roku výskyt stoupá na přibližně 5%.1 při expozici toxickému činidlu bude vyvíjející se embryo vykazovat odpověď, která se pohybuje od Žádné po těžkou (tj., Tato odpověď v dané dávce je někdy definována jako teratogenní (nebo vývojově toxická) závažnost a závisí na podmínkách expozice.2 faktory, které vyvolávají vrozené malformace, se nazývají „teratogenní faktory“; zahrnují infekční, fyzikální, chemické, hormonální a mateřské zdravotní faktory.
Teratogenní agens
Infekčních agens
Některé infekce během těhotenství, jsou teratogenní, jako virových infekcí (např. zarděnky, herpes simplex a cytomegalovirus), spirochetal infekce (např. syfilis), a protozoální parazitální onemocnění (např. toxoplazmóza)., První trimestr matky ptáků expozice je ohlásen být spojeny s zvýšené riziko řady non-chromozomální vrozené anomálie včetně defektů neurální trubice, hydrocefalus, vrozené anomálie srdce, rozštěp rtu, trávicí systém abnormality a defekty končetin.3
fyzikální látky
záření je teratogenní a jeho účinek je kumulativní. Mezinárodní radiologická Komise doporučuje Těhotenské screeningové testy (bezpečné a nízké náklady) všem pacientům v dětském věku, kteří podstoupí radiologický postup., Stupeň ionizujícího záření potřebné pro tyto postupy je velmi blízko hranici pro teratogenitu, zejména v prvním trimestru, kdy příznaky těhotenství jsou ještě projeví.4 existuje základní předpoklad, že predikce rizika pro expozici lidského záření je úměrná celkové dávce záření. Existuje však určitá obava z proveditelnosti dávkových limitů pro lidi, kteří mohou být geneticky náchylní k rakovině.5
chemické látky
lékařský předpis a volně prodejné užívání drog jsou v dnešní době běžné a nezbytné pro mnoho těhotných žen., Hlavní výzvou předepisování lékařů je “ budou tyto léky vyvolávat teratogenní účinky?“Takový lék-fobie vznikla po erupci teratogenita thalidomidu katastrofa v roce 1960, když byl lék používaný k úlevě od ranní nevolnosti spojené s těhotenstvím.6 většina léčebných expozic během těhotenství nepředstavuje zvýšené riziko vrozených malformací. Nepochopení těchto rizik může vést k náhlé vysazení léčby, a dokonce k ukončení jinak chtěla těhotenství.7 deprese matek má významný vliv na vnímání teratogenního rizika., Omezuje platnost rozhodovacího procesu směrem k těhotenství.8-12 existuje důkaz pro souvislost mezi zdravotní gramotností a vnímáním rizika teratogenních léků, přesvědčením o lécích a dodržováním nebo nedodržováním předepsaných léků během těhotenství. Bylo zjištěno, že zdravotní gramotnost byla významně spojena s mateřským zdravotním chováním, pokud jde o nedodržování léků., Kliničtí lékaři by měli věnovat nějaký čas zkoumat jejich schopnost pacientů porozumět informace o zdraví, vnímání a přesvědčení, s cílem podpořit drog dodržování v průběhu těhotenství.13
placentární transportní proteiny se podílejí na farmakokinetice léčiv a mají vliv na hladinu léčiva a expozici plodu. Existuje souvislost mezi P-glykoproteinovými polymorfismy a rizikem fetálních vrozených vad vyvolaných léky během těhotenství.14 je uvedeno, že šest základních teratogenních mechanismů je spojeno s užíváním léků., Patří mezi ně antagonismus folátu, narušení nervových erbových buněk, endokrinní narušení, oxidační stres, narušení cév a specifická teratogeneze zprostředkovaná receptorem nebo enzymem.15 existuje velký důkaz, že individuální náchylnost k teratogenním lékům se liší od jednoho jedince k druhému, a to i po identických expozicích. Jedním z faktorů, které mohou vysvětlit tyto individuální variace, je genetický makeup ve farmakokinetice a farmakodynamice příslušných léků.,16,17
antiepileptika (AED) se často používají k léčbě epilepsie, bolesti hlavy a psychiatrických poruch u žen v plodném věku. V mnoha případech jsou lékaři povinni tyto léky zastavit nebo přejít na jinou kategorii léků. Přerušení AED během těhotenství se nedoporučuje kvůli riziku záchvatů, které mohou být fatální jak pro matku, tak pro plod.18 teratogenní potenciál AED je určen jak chemickými atributy molekuly léčiva, tak genetickými atributy hostitele., Jaterní smíšený oxidázový systém a ostatní systémy, jako epoxidové hydrolázy, glutathion reduktázy, a superoxiddismutázy, stejně jako jed-mrchožrouti jsou důležité modifikátory, které snižují teratogenní riziko léku.19,20
v expozici utero některým AED může vést k významným kognitivním a behaviorálním teratogenním rizikům pro výsledek plodu. Valproát zjevně vyvolává zhoršený kognitivní vývoj a zvýšenou míru rizika výskytu autismu., Expozice jiným Aedům, jako je karbamazepin, lamotrigin, levetiracetam nebo mono terapie fenytoinem, je zmíněna, že je spojena s příznivějšími kognitivními a behaviorálními výsledky plodu než valproát.21-23 všechny AED staré generace jsou považovány za teratogenní. V Německu jedna z 200 těhotných žen (0,5%) dostává léčbu epilepsie. V důsledku toho je riziko závažných vrozených malformací během prvního trimestru dvakrát až třikrát vyšší než u běžné populace (2-3%).,24 několik studií uvedlo teratogenní účinky fenytoinu sodného (PTH), které zahrnují malformace prstů a prstů, ledvin a obličeje, jakož i defekty uzavření neurální trubice. Podání PTH v přísném koncentračním režimu vedlo k nižší rychlosti uzavření neurální trubice-defektů, než bylo dříve hlášeno.25 kyselina valproová (VPA) je antikonvulzivní a stabilizátor nálady používaný k léčbě epilepsie, bipolární poruchy a migrény. Je známo, že indukuje teratogenitu ve formě anomálií neurální trubice u lidí.26 teratogenní účinky VPA by mohly zahrnovat změněnou expresi mikro RNA.,27,28 Různé formy VPA, a co je důležitější, novější generace Antiepileptik, jako je lamotrigin, topiramát a gabapentin show signály buď vrozená čelisti nebo ústní malformace.29.
Asi před půl stoletím, thalidomid byl široce předepisován těhotným ženám jako sedativum a anti-nauseant ale to se ukázalo být teratogenní, což způsobuje mnohočetné vrozené vady, zejména končetiny, malformace. Thalidomid se stále používá jako silná léčba malomocenství a mnohočetného myelomu. Jeho klinické použití však zůstává omezené kvůli teratogenním vlastnostem.,30,31 mechanismy, které jsou základem teratogenních účinků thalidomidu, jsou nejisté. Byly pozorovány antiangiogenní, ale ne protizánětlivé metabolity / analogy thalidomidu, které indukují defekty embryí a končetin kuřat.32
yperitem (SM) byl použit jako chemická látka, jedovatá agent, ve Světě Války a Irák-Iran války v brzy 1980′. Má lokální a systémové účinky, které závisí na podmínkách prostředí, exponovaných orgánech a rozsahu a délce expozice. Je to silné alkylační činidlo se známými mutagenními, karcinogenními účinky., Kraniofaciální a septální defekty a malformace končetin byly nejčastějšími typy vrozených vad souvisejících s SM. Tyto malformace byly postulovány kvůli nekontrolované migraci buněk nervového hřebenu.33
v Číně je Lignosus rhinocerus (Tiger Milk mushroom) drahým tradičním lékem používaným k léčbě rakoviny jater, chronické hepatitidy a žaludečních vředů. V Malajsii je to nejoblíbenější léčivá houba používaná domorodými komunitami ke zmírnění horečky, kašle, astmatu, rakoviny, otravy jídlem a jako obecné tonikum., Tato houba se pěstuje v jižní Číně, Thajsku, Malajsii, Indonésii, Filipínách a Papui-Nové Guineji. Sklerotium houby je aktivní část s léčivou hodnotou. U potkanů testovaná různá perorální koncentrace tohoto sklerotiálního prášku nevykazovala žádnou genotoxicitu, jak se dříve myslelo.34
kyselina retinová (RA) nebo retinol je aktivní metabolit vitaminu A a je zodpovědný za veškerou bioaktivitu spojenou s tímto vitamínem. Hraje základní signalizační role v embryogenezi savců., Již dlouho je známo, že nadměrná expozice vitaminu A nebo RA vyvolává rozšířenou teratogenezi u hlodavců a lidí.35 Ra katabolické enzymy CYP26 zabraňují teratogenním následkům způsobeným nekontrolovanou distribucí RA zejména na tkáních citlivých na RA, jako jsou končetiny a varlata.36
Isotretinoin je velmi účinný perorální lék pro léčbu těžkého akné. Jedná se o nejrozšířenější teratogenní lék v USA a Kanadě., Vzhledem k jeho nepříznivému účinku a nutnosti jeho dlouhodobého užívání většina pacientů vykazuje nedodržování a někteří odmítají užívat lék.37
meflochin (MQ) je silný účinný antimalarický lék proti Plasmodium Falciparum. Je Bezpečný během druhého a třetího trimestru. Na začátku těhotenství u Wistar potkanů, MQ indukoval minimální rozšíření postranních mozkových komor a ledvinné pánvičky spolu s zpožděné osifikace plodů. Prenatální expozice MQ v časném těhotenství se nepovažuje za embryo smrtelné ani teratogenní.,38
Miltefosine lék používaný v léčbě viscerální leishmaniózy, ale jeho použití brání jeho potenciální teratogenní účinky. Doba trvání adekvátní antikoncepce po léčbě u žen po ukončení potenciálně teratogenní farmakoterapie je předmětem velké debaty. Pro 28denní režim miltefosinu může být antikoncepce po léčbě prodloužena na 4měsíce, i když kratší režimy 2měsíců mohou být přiměřené.,39
studie v USA kvantifikovala přínosy (zvýšení délky života) a rizika (teratogenita související s efavirenzem) spojená s užíváním efavirenzu u žen infikovaných HIV v plodném věku. Bylo zjištěno, že použití non-efavirenz založené na počáteční antiretrovirové terapie může snížit délku života zisky z antiretrovirovou léčbu, a může také zabránit teratogenní události.40
Ritodrin je lék používaný k zastavení předčasného porodu, byl již odstraněn z amerického trhu. Nifedipin (Adalat) se používá k léčbě anginy pectoris, hypertenze, Raynaudova jevu a předčasného porodu., Každá z těchto dvou tokolytik byla experimentálně použita k posouzení svého teratogenního potenciálu v žabím embryu. Bylo zjištěno, že nifedipin je toxičtější a teratogenní než ritodrin. Kombinace ritodrin + nifedipin však snížila toxické a teratogenní účinky samotného nifedipinu na embrya.41
environmentální teratogenní znečišťující látky vedou k závažným vrozeným vadám, ale základní biologické mechanismy těchto vývojových abnormalit zůstávají nejasné., Během kraniofaciálního vývoje u myší byla objevena souvislost mezi cestou reakce na environmentální stres a klíčovými vývojovými geny.42 toluen je organické rozpouštědlo nezbytné pro průmysl. Mnoho žen v plodném věku jsou stále více vystaveny toluenu v pracovním prostředí (tj. dlouhodobé, low-koncentrace, expozice) nebo vdechováním zneužívání (např. epizodické nárazové expozice vysokým koncentracím). Expozice zneužívání toluenu je zmíněna jako teratogenní než pravidelná expozice při práci na vývoji plodu.,43
kadmium (Cd) je znečišťující látka těžkých kovů a teratogen. Teratogenita zprostředkovaná Cd se u embrya kuřat vyskytla v důsledku poškození endogenního oxidu dusného (NO), zvýšeného oxidačního stresu a aktivovaných apoptotických cest. Další přidání exogenního NO zrušilo tyto účinky zprostředkované Cd a chránilo vyvíjející se embryo.44 toxicity znečišťující látky Nonylfenol (NP), o společné jihoamerické ropuchy Rhinella arenarum, byl ohlásen být fáze- (embrya nebo larvy) a časově (akutní, krátkodobé nebo chronické dlouhodobé chronické) závislé., Tato experimentální práce zdůraznila význam prodloužení doby expozice a zvažování nejcitlivějšího stupně je nezbytné pro provádění biotestů chemických teratogenních látek.45.
Ketokonazol (KT), jako silné antimykotické činidlo, působí jeho léčebné účinky prostřednictvím zasahování do steroidní biosyntézy v houbové stěny. Při podávání ve vysokých dávkách se uvádí, že je embryotoxický a teratogenní., Současná suplementace prednisonem odhalila snížení výskytu kraniálních a apendikulárních kosterních anomálií indukovaných KT a rozštěpu patra u potkanů.46
prenatální alkohol je považován za teratogenní látku.Zdá se, že 47 genetických faktorů ovlivňuje poruchy fetálního alkoholového spektra u lidí i zvířat.48-50 mikro RNA a jejich cílové geny se podílejí na patogenezi syndromu fetálního alkoholu.51 některé sociálně-behaviorální rizikové faktory (např. nízký socioekonomický status) jsou přípustné pro fetální alkoholový syndrom (FAS)., Tyto tolerantní faktory jsou vztaženy k biologickým faktorům (např. snížené antioxidační status), které spolu s alkoholem vyvolat FAS/ alkohol-související vrozené vady (ARBDs) v ohrožených plodů.52 vysoký výskyt očních vad, produkován ethanol orální příjem v myším modelu, jsou vynikající využití stopy experimenty zahrnující faktory podáván embryo, které by mohly změnit ethanol je teratogenita.,53
Mateřské spotřeba nikotinu je teratogenní což vede ke zvýšení incidence pozornosti s hyperaktivitou, depresivní poruchy a zneužívání návykových látek v ohrožených dětí a mladistvých. Zda jsou tyto syndromy způsobeny samotnou expozicí nikotinu (kouře) nebo genetickými a psychosociálními mechanismy, stále není zcela objasněno.54 studií poskytlo korelaci teratogenních účinků alkoholu a tabáku a riziko anorektální atrézie. Výzkumy na zvířatech naznačují, že kofein může potencovat teratogenitu těchto látek.,55
zneužívání kokainu významně snižuje hmotnost plodu, zvyšuje rychlost malformace a zvyšuje míru mrtvého porodu v důsledku abruptio placentae.56 cocaethylene nebo ethylbenzoylecgonine je tvořen v játrech, kdy kokain a alkohol jsou současně požití; každý je silný stimulant a vychytávání dopaminu blocker, který je více toxický pro buňky myokardu než kokain sám. Dobrá výživa je velmi důležitá při prevenci vrozených anomálií a úmrtí plodu.57
zdravotní problémy matek
nemoci matek jako diabetes mellitus jsou během těhotenství velmi znepokojivé., Teratogeneze je spojena s již existujícím a gestačním diabetem. Riziko vrozených anomálií se zvyšuje u potomků obézních diabetických žen. Použití biguanidů může být spojeno s jinými nepříznivými perinatálními výsledky. Použití jiných perorálních antihyperglykemických látek se během těhotenství nedoporučuje. Zdravá strava a pravidelné cvičení mohou pomoci optimalizovat hmotnost před těhotenstvím a snížit riziko vrozených anomálií., Ženy s diabetes mellitus se musí účastnit poradenství před koncepcí s multidisciplinárním týmem, optimalizovat celkové zdraví a kontrolu glykémie a přezkoumat rizika vrozených anomálií.58 defekty srdeční a nervové trubice jsou nejčastějšími malformacemi pozorovanými u plodů pre gestačních diabetických matek.59
těhotné ženy s roztroušenou sklerózou (MS) by měly pečlivě zvážit rizika a přínosy probíhající terapie pro zdraví matky i plodu., Imunosupresivní mitoxantron a fingolimod jsou teratogenní a měly by být předepsány pouze s přísnou účinnou antikoncepcí. Použití glatiramer acetátu (GA), interferonu beta-1a (IFNß-1a) a natalizumabu neprokázalo malformace naznačující teratogenitu.60
u těhotných žen trpících revmatoidní artritidou (RA) má použití imunomodulačních léků nízké riziko umožňující optimální výsledky. NSAID je třeba se vyhnout ve třetím trimestru. Kortikosteroidy v nejnižší účinné dávce by mohly být použity během těhotenství., Antimalarika, sulfasalazin a azathioprin jsou v tomto stavu bezpečnými možnostmi. Methotrexát a leflunomid jsou kontraindikovány, protože jsou teratogenní.61
Tam je nějaký důkaz, mírně zvýšené riziko vrozených malformací u dětí narozených ženám s astmatem, ačkoli to není přičítána astma léky. Běžně používané léky na astma jsou obecně bezpečné. Je hlášeno mírné teratogenní riziko kromonů.62 Nadměrné dexamethason (Dex) podávanými do březím myším v období patrový rozvoj bylo zjištěno, vyvolat vysoký výskyt rozštěpu patra., Vitamin B12 je hlášen, aby se zabránilo teratogenním účinkům Dex.63
