Popis události
Biologická válka je záměrné použití živých mikroorganismů nebo toxinů, získaných z nich, které způsobují onemocnění u člověka, zvířat nebo rostlin, v konfliktu nebo teroristického útoku.1 Bioweapony proto zahrnují živé organismy a toxiny, které produkují. Toxiny jsou biologicky aktivní sloučeniny, ale nemají rostou nebo reprodukovat,2 i když kdysi produkoval mohou jednat samostatně bez spoléhání se na organismu.,3 v případě toxinu bioweapon je to spíše produkovaný jed než mikroorganismus, který je vyzbrojen.2
Několik bakterií rodu Clostridium produkují toxiny a jsou považovány za potenciální biologických agentů.4,5 Klostridií jsou gram-pozitivní, nonencapsulated, sporulující, fermentativní, kataláza-negativní, obdélníkového tvaru bacily.6,7 z přibližně 90 druhů, méně než 20 je známo,že je spojeno s klinickým onemocněním u lidí, 5 včetně botulismu, tetanu, plynové gangrény a otravy jídlem.,4,5 Clostridium perfringens, který může být nejčastějším bakteriálním patogenem, 5 je všudypřítomný a Nachází se v půdě, vodě a gastrointestinálních traktech savců, včetně lidí.8,9 Poprvé popsán v roce 1892 přežití těchto bakterií v přírodě (i v drsném prostředí) je díky své odolné endospory. Tyto spory mohou klíčit v extrémně krátké době kratší než 10 minut do vegetativního organismu.10 existuje pět kmenů C. perfringens (určené typy a až E4), které produkují více než 20 toxinů, 11 největší počet bakterií.,12 hlavní smrtící toxiny identifikované s C. perfringens jsou alfa, beta, epsilon, iota a enterotoxin.6 Typ C. perfringens, která vyrábí alfa toxin, je nejčastěji spojován s nekomplikovanou gastroenteritidy u lidí a myositidy a myonecrosis, také známý jako plyn gangréna. Typ C. perfringens také způsobuje onemocnění u lidí, konkrétně nekrotizující enteritidu a septikémii.13 jediným známým hlášeným použitím C. perfringens jako bioweapon je během druhé světové války Japonský program biologických zbraní, jednotka 731, která používala střepiny kontaminované C., perfringens ve snaze zvýšit výskyt a závažnost infekcí ran u lidí.
Epsilon toxin, nejsilnější klostridií toxin po botulinum a tetanu neurotoxiny,14 pórů tvořících toxin9 vyroben C. perfringens typu B a D. 4 Tyto jsou komenzální organismy, jejichž hlavním hostitelem je ovce, i když jsou občas izolován od ostatních býložravců, jako jsou kozy a cattle15 a málokdy člověka.16 Přirozená infekce obvykle postihuje hospodářská zvířata, především ovce a kozy,9,15 v, který produkuje enterotoxemia9 a dužnaté onemocnění ledvin.,7,17 i Když neexistují žádné zprávy o smrti u lidí z epsilon toxin15 a pouze několik zpráv o nemoci u lidí,12 jeho toxicity a klinické patogeneze extrapolace ze zvířat, aby to potenciální bioterorismus agent.6 z tohoto důvodu AMERICKÉHO Centra pro Kontrolu a Prevenci Nemocí (CDC) stanovila epsilon toxin jako Kategorie B biologické agent spolu s stafylokokový enterotoxin B a ricin.3,18,19
Epsilon toxin je produkován jako prototoxin, který je štěpen trypsinem, α-chymotrypsin, a lambda-chymotrypsin (poslední dva, které jsou také produkován C., perfringens) do aktivní formy.8,9,12 Tato aktivní forma je přibližně 1000krát toxičtější než prototoxin.8,20 V přirozené infekce u býložravců velké dávky intraintestinal epsilon toxin následek zvýšenou střevní propustnost, usnadnění vstupu C. perfringens ze střeva do systémového oběhu s hematogenní šíření do všech orgánů,12,21, a primárně je mozek, plíce, a ledviny.8,9 toxin nevstupuje do buněk a nemá žádnou intracelulární aktivitu.,21 Spíše, to se váže na receptor na buněčné membrane22 a oligomerizes k vytvoření pórů, vytváří neselektivní difuzní kanál pro hydrofilní soluty.9,15,21,23 tímto způsobem je podobný jiným pórovitým toxinům, zejména aerolysinu.9,12 iontové posuny prostřednictvím tohoto póru vedou k rychlému poklesu intracelulárního draslíku, zvýšení intracelulárního chloridu a sodíku a pomalejšímu zvýšení intracelulárního vápníku.9,21 eflux intracelulárního draslíku způsobuje blebing plazmatické membrány, otok buněk,lýzu, 15 a buněčnou smrt.,21 Toto narušení cévního endotelu vede k osmotické změny, včetně extravazaci séra, bílkovin a červených krvinek a masivní edema18 zahrnující mozek,24,25 ledviny, plíce,26 a jater,27 klinicky projevuje jako edém mozku,24,25 plicní edém,4,24,25 perikardiální tekutiny sbírek,15,25,28 ledvin edém,25 a zažívacího traktu.29
ve studiích na zvířatech se Epsilon toxin podávaný intravenózně přednostně hromadí v mozku., Kromě tvorby pórů Epsilon toxin také narušuje buněčný cytoskelet, 9 který mu umožňuje účinně překročit hematoencefalickou bariéru.9,30 patologické změny jsou charakterizovány ohniskovou difuzí14 zkapalněná nekróza a perivaskulární edém ve vnitřní kapsli, thalamus, cerebelární bílá hmota, 12 a meningy.7 při vysokých dávkách je neurotoxicita toxinu epsilonu způsobena stimulací presynaptických neuronů, což vede k nadměrnému uvolňování glutamátu.12,14,31 v menší míře způsobuje epsilon toxin také uvolňování dopaminu14 a kyseliny gama-aminomáselné (GABA).,31 ačkoli kontroverzní, epsilon toxin bylo hlášeno, že působí přímo na myelin v periferním a centrálním nervovém systému.12,30 kromě mozku se Epsilon toxin také hromadí v ledvinách, 26 kde může dojít k nekróze renální kůry (tzv.7,17
potenciální dopad bioweaponu epsilonového toxinu na člověka musí být extrapolován ze studií na zvířatech., Studie u ovce, kozy, a mice4 naznačují, že inhalace tím, že lidé by mohlo vést k poškození plicní vaskulární endoteliální buňky, což vede k vysoké propustnosti plicní edém a hematogenní šíření do ledvin, srdce a centrální nervový systém.15 centrální nervový systém je primárním cílem Epsilon toxinu.14 proto je klinicky nejvýznamnější prezentací u lidí neurologická stimulace v důsledku uvolňování excitačního neurotransmiteru glutamátu.30 to by se mohlo projevit jako ataxie, slabost,závratě,32 chvění, 27 a záchvaty.,30 kóma je potenciální pozdní prezentace.32 plicní projevy způsobené inhalační expozicí mohou zahrnovat podráždění dýchacích cest, kašel, bronchospasmus,dušnost, syndrom respirační tísně 32 dospělých a respirační selhání.32 kardiovaskulární abnormality mohou zahrnovat tachykardii,hypotenzi,32 nebo hypertenzi, 12 vedoucí k následnému kardiovaskulárnímu kolapsu.24 gastrointestinální potíže se mohou projevit jako nevolnost, zvracení,průjem,29,32 těžké břišní křeče a distenze, 29 a snížená motilita střev.,12 toxicita Epsilon-toxinu může mít za následek hyperglykemii a glykosuriiiiii12 kvůli změněnému jaternímu metabolismu glykogenu.27 pancytopenie je pozdní komplikace, která vede k krvácení, modřinám a imunosupresi.32,33 počáteční laboratorní studie mohou odhalit anémii způsobenou intravaskulární hemolýzou, trombocytopenií, zvýšením hladin sérových aminotransferáz a hypoxií.33 toxicita renálních buněk byla prokázána ve studiích in vitro s použitím linií lidských ledvinových buněk, což naznačuje, že selhání ledvin může být klinickým znakem lidského onemocnění.,12,34,35
Výroba epsilon toxin jako biologická zbraň by s největší pravděpodobností záviset na chemickou syntézou spíše než kvašením z C. perfringens z důvodu omezení času a financí.36 předpokládané primární cesty hromadného šíření toxinu epsilonu by byly jako aerosol,15,24,32,37 v potravinách nebo ve vodě.32 Jako epsilon toxin je převzat ze střeva u nemocných zvířat, kontaminace potravin může být nejdůležitější a přírodní avenue pro bioteroristického útoku., Při útoku aerosolového toxinu se předpokládá, že toxin si zachovává svůj škodlivý potenciál po dobu 8 hodin, jakmile se uvolní.38 použití epsilon toxin jako účinný aerosolovým biologická zbraň, teroristé by třeba k výrobě dýchatelného aerosolu čištěný toxin,39 s částicemi v rozmezí od 0,5 do 5 µm v průměru—“ideální“ velikost částic pro absorpci do krevního oběhu přes inhalační cestou., Částice v tomto rozmezí velikosti zůstat ve vzduchu po delší dobu a jsou optimální pro přepravované na distálních dýchacích cest, kde uchování a absorpci toxinu, jsou maximální. Navíc plynný agenti musí být potažené překonat elektrostatické síly a stabilizovaný proti environmentální stresory, jako je ultrafialové světlo, vlhkost směny, a teplota. Podobně aerosolizovaná infekční biologická činidla (např. spory antraxu) dosahují nejvyšší míry infekce v distálních dýchacích cestách.,38 Nicméně, na rozdíl od spóry Bacillus anthracis, neexistuje žádný důkaz, že spóry klostridií mohou být kapénky produkovat nemoc. Je důležité si uvědomit, že epsilon toxin nebylo prokázáno, že přenos z člověka na člověka.6.
odhadovaná smrtelná dávka epsilon toxin je 0,1 µg/kg intravenously20 a 1 µg/kg15 inhalationally, i když přesný smrtelná dávka inhalační nebo perorální cestou, závisí částečně na interakce toxinu s respirační nebo gastrointestinální mucosa20 lidí. Předpokládá se, že nástup nemoci bude do 1 až 12 hodin po expozici.,29 úmrtí může nastat během 30 až 60 minut od nástupu příznaků u postižených zvířat20; náhlý nástup klinického onemocnění by tedy mohl u lidí rychle pokročit k smrti.15,20,32
uznání se spoléhá na klinickou prozíravost a zhodnocení kontextu prezentace, zejména pokud skupina pacientů vykazuje stejnou formu nemoci.40 okamžitá diagnóza záchvatu epsilon-toxinu by byla klinická a epidemiologická. Kultura C. perfringens je užitečná pouze tehdy, pokud byl při útoku použit samotný organismus, nikoli samotný toxin.,4 Epsilon toxin může být identifikován pomocí polymerázové řetězové reakce, enzym-linked immunosorbent assay (ELISA),9,39 hmotnostní spektroskopie,3,9 nebo s použitím monoklonálních protilátek.39,41 Stěry z nosní sliznice,39 akutní sérum, a případně vzorky tkáně by měly být shromažďovány, jakmile possible42 ve spolupráci s místní nebo státní zdravotní oddělení nebo CDC a zaslány do vhodné referenční facility33,42 prostřednictvím laboratorní odezvy sítě. Musí být řádně zabaleny, aby se zachovala jejich biologická struktura a/nebo aktivita., Protože tyto vzorky jsou také důkazem trestného činu,musí být přepravovány způsobem, který udržuje vhodný řetězec vazby, jak je požadováno pro jakýkoli takový bioterorismus.
