Good Mood

ANTIDIABETIK

Sulfonylmočoviny mají nejdelší záznam o použití v léčbě diabetu a vyvinuly v posledních 50 letech od první, druhé a třetí generace agentů. Sulfonylmočoviny zvyšují sekreci inzulínu po navázání s receptory β-buněčné membrány na uzavření kanálů SUR1 / Kir6. 2. Snížení hladiny glukózy v krvi představuje 0.,5-2% snížení A1C, ale kvůli následné hyperinzulinémii zůstávají hlavní nežádoucí nežádoucí účinky přírůstek hmotnosti a hypoglykémie. Poslední generace sulfonylmočoviny byly prohlašoval, že vyvíjet nějaký vliv na lipidový profil, C-reaktivní protein, tumor nekrotizující faktor-α, a plazmě inhibitor aktivátoru (PAI)-1 koncentrace, ale tyto připomínky zůstávají omezeny na malý velikost studie s nejistým klinické důsledky. Dostupné výsledky studií jsou do značné míry založeny na první a druhé generace sulfonylureas a vedly k rozporným výsledkům., Studie projektu Diabetes University Group (16) navrhla zvýšené riziko CV u pacientů léčených tolbutamidem, sulfonylmočovinou první generace. Tyto výsledky byly široce kritizovány na základě studijních konstrukčních nedostatků. Některé důkazy navíc naznačují větší riziko úmrtnosti na sulfonylmočoviny první generace ve srovnání s novějšími.

velká debata byla vyvolána okrajově významnými 16% (P = 0.,052) snížení fatálního a nefatálního infarktu myokardu v UKPDS, kde byl chlorpropamid, glibenklamid nebo glipizid použit jako počáteční léčba u nově diagnostikovaných nekomplikovaných diabetických pacientů (1). Zajímavé však je, že tento účinek byl dosažen tváří v tvář přírůstku tělesné hmotnosti 4-5 kg během sledování. Zda zjištění, musí být vnímáno jako pozitivní nebo ne, mohou zůstat nevyřešené, ale to vylučuje nepříznivý vliv sulfonylmočovin na kardiovaskulární riziko, něco, co se obával na základě neselektivní účinky těchto látek na slinivky břišní a srdeční K-Atpázy programy., Interakce se srdečními kanály SUR2A / Kir6 může zhoršit ischemickou stabilizaci a vystavit pacienty zvýšenému riziku CHD. Na druhé straně experimentální výsledky ukazují, že inhibice sarkolemmálních kanálů K-ATPázy snižuje výskyt smrtelných komorových arytmií a zlepšuje přežití jak během akutního infarktu myokardu, tak reperfuze (17). Navíc se nezdá, že by došlo k poškození srdeční ischemické stabilizace u selektivnějších sulfonylmočovin, jako je glimepirid a gliclazid., Ten byl prohlašován, že má nějaký antioxidační a antiagregační agregační účinek, a představuje základ antidiabetické léčby v předběžné studii (11). Studie ukázala, že intenzivní kontrola glykémie zahájeno s gliklazidem, ale udržuje přidáním více antidiabetik podle potřeby za následek nevýznamnou 6% snížení významným makrovaskulárním příhod (hazard ratio 0.94, 95% CI 0.84–1.06, P = 0.32)., Celkově lze konstatovat, že zatímco sulfonylmočovinám nelze připsat žádný určitý kardioprotektivní účinek, nezdá se, že by se jednalo o znepokojení, zejména pokud jsou vybrány nejnovější sloučeniny. Tento pohled je podporován velkou retrospektivní analýzou, která nedokázala identifikovat jasný bezpečnostní signál. Například, analýza databází Diabetu Auditu a Výzkumu v Tayside ve Skotsku (ŠIPKY) a Medicína a Monitorovací Jednotka (MEMO) (18) navrhl vyšší kardiovaskulární morbiditu a mortalitu v sulfonylmočoviny u pacientů léčených ve srovnání s těmi, na metforminu., Naopak, Gulliford a Latinovic (19) se nepodařilo prokázat významný poměr rizik pro všechny-příčinou mortality u diabetických pacientů léčených s deriváty sulfonylmočoviny ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem (HR 1.06, 95% CI 0.85–1.31; P = 0.616).

meglitinidy lze považovat za vývoj sulfonylmočovin, protože jsou odvozeny z nesulfonylmočoviny sulfonylmočoviny., Podobná druhé, repaglinid a nateglinid zvýšit sekreci inzulinu vazbou na β-buňky sulfonylmočoviny receptor, ale na úrovni různých podjednotky, což má za následek rychlejší nástup účinku, kratší poločas a další fyziologické jídlo týkající se inzulínové reakce se snižuje riziko těžké hypoglykémie. Léčba meglitinidem je spojena se snížením A1c o 0,5–0,8%., Malé studie ukázaly omezený účinek na lipidový profil, PAI-1, lipoprotein(a), homocystein, C-reaktivní protein a koncentraci interleukinu-6, podobné, ne-li o něco lepší, těm pozorovaným u sulfonylmočovin (20). Důraz byl kladen na větší účinnost meglitinidy ve srovnání s deriváty sulfonylmočoviny v kontrole postprandiální hyperglykémie, parametr, který má být spojena se zvýšenou kardiovaskulární riziko. Dvanáctiměsíční léčba diabetických pacientů s repaglinidem nebo glyburidem byla spojena s podobným snížením A1C (-0.,9%), ale nižší postprandiální glukóza s první (148 vs. 180 mg / dl). Léčba repaglinidem byla také spojena s větší podíl pacientů s regresní (>0.020 mm) carotid intima-media thickness (52 vs. 18%, P < 0.01) (20). Dosud však nejsou k dispozici žádné údaje týkající se meglitinidových účinků na významné události v životopise., Je Nateglinid a Valsartanu v Poruchou Glukózové Tolerance Výsledků Výzkumu (NAVIGATOR) je mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolované nucené titrace, 2 × 2 faktoriální design studie, jejímž cílem je posoudit, zda je léčba buď agent může zabránit rozvoji diabetu 2. typu a/nebo snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění (21). Výsledky zkoušek se očekávají až na konci roku 2009.,

Metformin

Inzulinové rezistence je hlavním patogenetickým mechanismem vzniku cukrovky typu 2, což přispívá nejen k rozvoji hyperglykémie, ale také poskytuje nezávislé riziko pro kardiovaskulární onemocnění. Navíc inzulinová rezistence hraje důležitou roli ve vývoji mnoha poruch zahrnujících metabolický syndrom (22). Proto je senzibilizace inzulínu atraktivní formou léčby ve snaze zlepšit metabolickou kontrolu a snížit riziko CV.

Metformin je jediným senzibilizátorem, který je k dispozici po mnoho let., Má převládající vliv na citlivost jaterního inzulínu, i když některé akce se hraje na kosterní svalstvo a tukové tkáně, jakož. Metformin může snížit A1C o 0,5–1,5% a má příznivý byť skromný účinky na tradiční CV rizikových faktorů snižuje krevní tlak (23), zlepšení lipidového profilu a udržení, pokud není snížení tělesné hmotnosti vzhledem k mírné anorexiant efekt., Mnoho studií, i když ne všechny z nich, ukázaly, že metformin může snižovat oxidační stres a peroxidace lipidů, zlepšení pro-fibrinolytické státu snížením cirkulujících hladin PAI-1 a von Willebrandův faktor, brání agregaci trombocytů, nižší low-grade zánět, a zlepšení endoteliální funkce. Na základě těchto pleiotropních účinků byly zaznamenány pozitivní výsledky UKPD. Sekundární analýza 342 diabetických pacientů s nadváhou léčených metforminem (obr., 1) ukázal větší příznivý vliv na všechny související s diabetem koncové body, včetně 39% snížení rizika infarktu myokardu (P = 0,01) ve srovnání s 951 pacientů léčených deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulin (24). Na základě těchto výsledků a retrospektivní analýzy (19), na kardioprotektivní účinky metforminu bylo tvrzeno (25) a metforminem se stal standardem první linie léčby v téměř všech národních a mezinárodních směrnic.,

Thiazolidindiony

Thiazolidindiony (TZDs) jsou agonisté z peroxisome tiazolidindionom–activated receptor (PPAR)-γ, který zvyšuje působení inzulínu, především v tukové tkáni s příznivým účinkem působící na kosterní sval a játra (26). Hromadné předklinické stejně jako malé-velikost klinické studie zaměřené na CV značky nebo středně pokročilé aterosklerózy výsledky poskytují základ pro postuluje potenciální prospěšné účinky těchto léčiv na kardiovaskulární riziko diabetiků., Takové pozadí bylo rozsáhle diskutováno v nedávné recenzi McGuire a Inzucchi (27).

typická redukce A1C spojená s použitím rosiglitazonu a pioglitazonu se pohybuje mezi 1, 0 a 2, 0%, ale změny lipidového profilu specifické pro léčivo působí obě léčiva., V head-to-head srovnání a meta-analýzu dostupných studií (28), se ukázalo, že pioglitazon snižuje hladiny triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL cholesterolu, s neutrální vliv na hladinu LDL cholesterolu, zatímco léčba rosiglitazonem je spojena se zvýšením HDL, stejně jako celkového a LDL cholesterolu, s neutrální účinek na triglyceridy. Kromě těchto metabolických účinků mohou TZD snížit krevní tlak, snížit mikroalbuminurie (29) a vyvíjet protizánětlivý a antioxidační účinek spolu se zvýšením hladin adiponektinu.,

jak již bylo zmíněno, pozitivní účinky byly pozorovány u přechodných koncových bodů CV. Například, léčba TZD je spojena s zlepšení endoteliální funkce, větší počet diabetických pacientů s regresí carotid intima-media thickness, a méně re-stenózy po koronární stent implantace. V poslední době studie periskopu porovnávala účinek pioglitazonu a glimepiridu na progresi aterosklerózy intravaskulární ultrasonografií u diabetických pacientů typu 2 a onemocnění koronární arterie (30)., Studie ukázala významně nižší míru progrese koronární aterosklerózy s pioglitazonem než při léčbě glimepiridem.

řada velkých randomizovaných kontrolovaných klinických studií, pouze výsledky z Potenciální pioglitazon Klinického Hodnocení V makro-Cévních Příhod (AKTIVNÍ) hodnocení (31) a průběžné analýzy Rosiglitazon Hodnocen pro Srdeční Výsledek a Regulace glykémie u Diabetu (ZÁZNAM) (32) soud zatím nebyla zveřejněna., PROAKTIVNÍ studie byla dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v 5,238 diabetických pacientů s prokázanou makrovaskulární komplikace randomizováni buď 45 mg pioglitazonu denně nebo placebo přidán ke stávající antidiabetické léčbě. Ve srovnání s placebem léčba pioglitazonem byla spojena s nižší A1C (-0.6%), triglyceridů (-21 mg/dl), systolický krevní tlak (-3 mmHg), a vyšší HDL cholesterol (3.9 mg/dl). Významné snížení předdefinovaného sekundárního kompozitního koncového bodu úmrtnosti všech příčin, nefatálního infarktu myokardu a mrtvice (HR 0,84, 95% CI 0,72–0.,98; P = 0.027) bylo zjištěno, ačkoli primární kompozitní koncový bod (all-mortalitu, nefatální infarkt myokardu, mrtvice, závažnou amputaci nohy, akutní koronární syndrom, srdeční nebo nohu revaskularizace) nedosáhl statistické významnosti (31). Post hoc analýza u pacientů s předchozím infarktem myokardu také ukázal významný příznivý účinek pioglitazonu na předem specifikovanou koncový bod fatálních a nefatálních infarktů myokardu (20% snížení rizika; P = 0, 045) a akutní koronární syndrom (37% snížení rizika, P = 0.035)., Potenciál snížení aterosklerotické riziko spojené s pioglitazonem je podporován meta-analýza z 19 kontrolovaných studií, které prokazují nižší riziko pro kompozitní smrti/infarkt myokardu/mrtvici (HR 0.82, 95% CI 0.72–0.94, P = 0.005) (33).

pro rosiglitazon nejsou v současné době k dispozici žádné dokončené dlouhodobé studie u diabetických pacientů. ZÁZNAM zkušební dosud zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl v riziku hospitalizace (HR 1.08, 95% CI 0.89–1.13, P = 0.43) nebo mortalitu (HR 0.83, 95% CI 0.67–1.27; P = 0.46), vzhledem k CV způsobit (32)., Výsledky byly v zásadě potvrzeny závěrečnou zprávou o studii (34). Předběžná analýza vyvolalo zveřejnění Nissen meta-analýza (35) uvádí významné zvýšení rizika infarktu myokardu (odds ratio 1,43, 95% CI 1.03–1.98; P = 0.03) a nevýznamnou zvýšení rizika kardiovaskulární mortalita (odds ratio 1.64, 95% CI 0.98–2.74; P = 0.06)., Tato zpráva vyvolala diskusi vzhledem k omezením ve statistické analýze (27) a spustil další přehodnocení dostupných údajů vede k nejisté efekt rosiglitazonu na riziko infarktu myokardu a smrti z kardiovaskulárních příčin (36).

bez Ohledu na bezpečnostní signál o riziku infarktu myokardu, a to jak TZDs bylo prokázáno, že způsobují zvýšení hmotnosti, zadržování tekutin, edém a potenciálně zhoršit počínající městnavé srdeční selhání (CHF). V proaktivní studii došlo k hospitalizaci CHF u 5, 7% pacientů léčených pioglitazonem oproti 4.,1% léčeno placebem (P = 0, 007), bez zjevného zvýšení úmrtnosti spojené se srdečním selháním (25 vs. 22 případů) (31). V ZÁZNAMU studie, incidence hospitalizace pro CHF byl vyšší v rosiglitazon-léčených pacientů než v kontrolní skupině (1.7 vs. 0.8%; P = 0.006) (32).

s takovým protichůdným scénářem, jak pak můžeme sladit pozitivní a negativní signály pro účinnost a bezpečnost TZD na riziku CV? Na to není zřejmá odpověď, ale stále probíhá několik kontrolovaných studií u pacientů s různým rizikem CV., I když by tyto studie měly být pečlivě sledovány, jejich výsledky jsou velmi potřebné k získání lepšího posouzení skutečného dopadu TZD na riziko CV diabetu 2.typu. Přesto je lekce již k dispozici. Pečlivý výběr pacientů může nejen snížit riziko závažných nežádoucích účinků (zejména CHF) (37), ale může také identifikovat osoby, u kterých může být zajištěn větší metabolický a CV přínos.,

inhibitory α-glukosidázy

inhibitory α-glukosidázy působí blokováním působení intestinální α-glukosidázy, která hydrolyzuje oligosacharidy a polysacharidy odvozené od stravy. V důsledku toho zpomalují trávení a vstřebávání uhlohydrátů a snižují postprandiální exkurzi glukózy. Tento účinek snižující hladinu glukózy vede ke snížení A1c o 0,5–0,8%. Nedávná metaanalýza Hanefeld et al. (38) potvrzuje, že spolu se zlepšenou kontrolou glykémie může akarbóza také snížit hladiny triglyceridů, tělesnou hmotnost a systolický krevní tlak., Při použití u lidí s poruchou glukózové tolerance akarbóza zpomalila progresi tloušťky karotidy intima-media s 50% snížením ročního nárůstu ve srovnání s placebem. Navíc, STOP-NIDDM trial, velké multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zhodnotit prevenci diabetu tím, akarbózy u osob s poruchou glukózové tolerance, významné snížení rizika infarktu myokardu (HR 0.09, 95% CI 0.01–0.72; P = 0.02) a 34% snížení relativního rizika výskytu nových případů hypertenze (HR 0,66 S, 95% CI 0.49–0.89, P = 0.,006) byl pozorován (39). Přestože tyto výsledky vyžadují další potvrzení (40), byly zkoumány mechanismy, které mohou představovat tento pozitivní účinek (41). Hlavní účinek je přičítán k prevenci rychlého zvýšení postprandiální hyperglykémie, což vede ke snížení oxidačního stresu a zánětlivé reakce, koncentrace fibrinogenu, adheze makrofágů k endotelu a endoteliální funkce. Z tohoto hlediska jsou zajímavé podobnosti výsledků získaných s metiglinidy, tj.,, další terapeutický přístup spojený s účinnější postprandiální glykemickou kontrolou. Ukázalo se, že obě léčby zlepšují regresi tloušťky karotidy intima-média (20).