4.1.2 Genomické Delece Exonu 3 v Receptoru Růstového Hormonu (d3-GHR)
Exon 3 GHR je lemován dvěma téměř identické retroelements skládá z 251 bp, který se nachází na 577 a 1821 bp z exonu, resp. Někteří jedinci vykazují homologní rekombinaci těchto dvou retroelementů a produkují 2.,7-kb mazání, což vede na dvě různé isoformy z GHRGHR: full-délka GHR, která si zachovává exon 3 (fl-GHR nebo fl/fl) a exon-3-vypouští se GHR (d3-GHR), který je buď homozygotní (d3/d3), nebo heterozygotní (fl/d3). Delece exonu 3 produkuje nedostatek aminokyselinových zbytků 7-28 a substituce aminokyselin A6D v blízkosti n-konce.73 to vyvolává jemné konformační změny v extracelulární doméně, které neovlivňují afinitu, vazebnou kapacitu nebo internalizaci obou izoforem GHR ,ale které by mohly usnadnit aktivaci GHR indukovanou ligandem (obr. 1).,73,80 Kolem 50% Západní populace je homozygotních pro fl-GHR, 30-40% je heterozygotní (fl-GHR/d3GHR) a 10-20% je homozygotní pro d3 varianta.73,80
předběžné studie nepovažovaly toto vymazání za významný dopad na funkci GHRs.81,82 následné zprávy však prokázaly jeho souvislost s diferenciální převodovkou GH.80
Studie in vitro prokázaly, jak transkripční aktivita homo – a heterodimerů D3-GHR je přibližně o 30% vyšší než aktivita homodimerů fl-GHR.,80 v tomto ohledu klinické studie u dětí s deficitem GH nesoucích variantu d3-GHR hlásily lepší odpověď na léčbu rekombinantním lidským GH.80,83 u dospělých s nedostatkem GH však některé studie,84,85, ale ne všechny, 86 prokázaly tuto větší citlivost na léčbu GH u nosičů D3-GHR.
Několik studií, většinou multicentrické, retrospektivní, a s relativně malým počtem pacientů, mají řešit dopad d3-GHR alely v akromegalie.,87-96 pacientů nesoucích variantu d3-GHR vykazovalo úzký vztah mezi koncentracemi GH v séru a IGF-I; konkrétně pro danou sérovou koncentraci IGF-I byly hladiny GH nižší u nosičů D3-GHR.87 podobně byla přítomnost d3-GHR spojena s vyšší frekvencí biochemických nesrovnalostí, se zvýšenými hladinami IGF – I, ale normální GH, a to jak během léčby SSA, tak po chirurgickém zákroku. V tomto ohledu bylo u řady 84 pacientů s akromegalií 70% těch, kteří předložili biochemické nesrovnalosti, nosiči alely D3-GHR.,90 kromě toho, v jedné z největších sérií pacienti s akromegalií z jednoho centra,89 pacientů s heterodimers d3/fl-GHR, a to zejména těch, s homodimers d3/d3-GHR, představila více aktivní onemocnění, vyšší výskyt diabetes mellitus, a nižší pravděpodobnost dosažení adekvátní biochemickou kontrolu buď operace, SSA a/nebo radioterapie. Hladiny IGF-I byly navíc vyšší u homo-a heterozygotních pacientů u d3-GHR ve srovnání s pacienty s alelou fl-GHR., Dále byla pozorována nedostatečná biochemická kontrola u 54% pacientů, kteří byli fl / fl-GHR, 55% pacientů s D3/fl-GHR a 77% pacientů, kteří byli homozygotní pro alelu d3-GHR. Tato studie ve skutečnosti naznačila, že nejlepším prediktorem přetrvávajících zvýšených hladin IGF – i během nebo po léčbě byla přítomnost alely d3-GHR s ještě lepšími prediktivními hodnotami než bazální hladiny GH/IGF-I, věk nebo velikost nádoru.89
potenciální úloha D3-GHR v akromegalii a její výsledek byl specificky řešen v několika známých studiích.,89-91,94,97,98, Žádný z nich našli významnou souvislost mezi přítomností této alely a bazální nebo biochemické vlastnosti, i když jemné rozdíly byly nalezeny týkající se hmotnosti, body mass index a procento macroadenomas ve dvou z nich.,91,94 Obrací na potenciální vliv této delece exonu v rozvoji komorbidit v průběhu dlouhodobého sledování-up, některé studie popsána vyšší prevalence osteoartropatie, zlomeniny obratlů, dolicocolon, a polypy tlustého střeva, stejně jako větší pravděpodobnost udržení normální toleranci glukózy, nosiče d3-GHR varianta.,92,93,97
O odpověď na léčbu s PEG, a to v rámci dvou studií,91,94, kde pacienti dostávali PEG v monoterapii, nosiče d3-GHR alelu vykazovali lepší odpověď: IGF-I normalizace došlo dříve a požadované PEG dávka byla 21-27% nižší. Mezitím, v multicentrické studii prováděné naší skupiny,94 multivariační analýza ukázala, že přítomnost d3-GHR alela a mužského pohlaví byli pouze dva relevantní prediktory PEG dávky nutné k dosažení IGF-I normalizace (Tabulka 1).,30,94 Další multicentrické studii provedené v Itálii s 127 pacienti s akromegalií (49% z nich bylo na kombinované terapii s SSA + PEG), zjistili, žádnou spojitost mezi přítomností d3-GHR alela a odpověď na léčbu s PEG, a to buď, když se používá jako monoterapie nebo v kombinaci režimů s SSA.,95 Nicméně, vzhledem k tomu, pozorované odchylky od Hardy–Weinberg equilibrium d3-GHR genotyp distribuce ve své studii, stejně jako v těch předchozích, které navrhl sdružení d3-GHR varianta s fenotyp charakterizován tím, odolnost vůči tradiční léčby a potíže v kontrole nemocí.95
Tabulka 1. Faktory ovlivňující dávky přípravku Pegvisomant.,ires vyšší dávky PEG
Zkratky: GH, růstový hormon, IGF-I, inzulinu podobný růstový faktor; PEG, pegvisomantu; d3-GHR, exon-3-vypouští GH receptoru; GHBP, růstový hormon vázající protein; SSA, somatostatinové analogy.,
upraveno z Ref. .
abychom to shrnuli, zdá se, že delece exonu 3 GHR u pacientů s akromegalií ovlivňuje klinický obraz onemocnění, jeho závažnost a možná i odpověď na PEG. V tomto ohledu může zablokování d3-GHR, které je funkčně aktivnější, určit větší účinek než zablokování nativního fl/fl-GHR, který vykazuje nižší funkční aktivitu., Možné vysvětlení pro rozpory pozorovány ve výsledcích různých studií, a to se může týkat skutečnosti, že exon 3 vypuštění GHR gen má stále omezený dopad v klinické endokrinologie,99 nebo protože studie byly zahrnuty malé a heterogenní skupina pacienti s akromegalií. V každém případě studií, které konkrétně řeší význam a klinický význam d3-GHR v akromegalie považují za nezbytné otevřít novou bránu pro cílené terapie na základě farmakogenomika, s cílem přizpůsobit a individualizovat řízení této vzácné onemocnění.
