Meiotické Nondisjunkce
Meiotické nondisjunkce chyby jsou běžné u lidí, což vede k aneuploidii, termín, který se používá, když je celkový počet chromozomů v buňce není přesným násobkem haploidní číslo. Aneuploidie obvykle zahrnuje jeden chromozom, ale ve vzácných případech může zahrnovat více než jeden. Aneuploidie je přítomna u přibližně 0,6% novorozenců56 a téměř 70% spontánních potratů.,57 trizomie pro všechny chromozomy byla pozorována u spontánních potratů, což naznačuje, že dochází k nedisjunkci pro každý chromozom.58-60
Meiotická nondisjunkce může zahrnovat pouze jeden chromozom nebo celou sadu chromozomů. Nedisjunkce jednoho chromozomu bude produkovat zárodečné buňky, které mají buď dvě (disomy) nebo nulovou (nullisomii) kopie specifického chromozomu. Pokud je zárodečná buňka s extra chromozomem kombinována s chromozomálně normální zárodečnou buňkou, bude produkt trisomický (tj., Pokud je zárodečná buňka chybějící chromozom kombinována s chromozomálně normální zárodečnou buňkou, bude produkt monosomický (tj. Nondisjunkce celé sady chromozómů povede buď zárodečné buňky s dvě kopie každého chromozomu nebo zárodečných buněk bez chromozomy. Klinický fenotyp a histopatologie konceptů, které mohou vyplynout z numericky abnormálních gamet, závisí jak na celkovém počtu chromozomů, tak na relativním počtu otcovských versus mateřských chromozomů.
nondisjunkce může probíhat buď u meiózy I nebo meiózy II., Pokud se u meiózy i vyskytne nondisjunkce, všechny čtyři produkty meiózy budou chromozomálně abnormální. Dva ze čtyř produktů meiózy bude mít dvě kopie chromozomu podílí na nondisjunkce událost, a dva ze čtyř produktů meiózy nebude mít žádný kopií daného chromozomu. Dále je třeba poznamenat, že v zárodečných buňkách se dvěma kopiemi chromozomu nebudou kopie, i když homologní, totožné. Homologní chromozomy, není samostatný v nondisjunkce chyby v meióze I, ale sesterské chromatidy oddělené správně v meióze II., Tak, každý z zárodečné buňky s extra chromozomu bude mít mateřských chromozomů a paternální chromozom. Při absenci rekombinace by jeden chromozom byl zcela mateřského původu a druhý zcela otcovský.
Pokud se při meióze II vyskytne nedisjunkce, dva ze čtyř produktů nebudou touto událostí ovlivněny a dva produkty budou abnormální. Jeden abnormální produkt bude mít další chromozom a druhý abnormální produkt bude tento chromozom chybět., S nondisjunkce chyby v meióze II, homologní chromozomy a oddělit řádně v meióze I, ale sesterské chromatidy neoddělují v meióze II. Tak, v kontrastu k meióze I nondisjunkce chyby, dva nondisjoined chromozomy by byly geneticky identické v nepřítomnosti rekombinace (Obr. 31-7). Tento zjevně triviální rozdíl mezi chybami v meióze I a chybami v meióze II může mít důležité klinické důsledky, které jsou diskutovány později., Kromě toho, studie rodičovského původu chromozomů podílí aneuploidií vedlo k důležité poznatky o původu a meiotické fázi nondisjunkce.
je obtížné studovat meiotické nondisjunkce pro všechny chromozomy přímo v gamety a to i nepřímo v produktech početí, protože mnoho aneuploidní produkty početí jsou ztraceny brzy v těhotenství, a nikdy přinesl na klinické pozornost., Nicméně, conceptuses s trizomií pro některé chromozomy přežít dost dlouho na to být klinicky rozpoznán, a několik studií používá polymorfismus DNA analyzovat rodičovské původu extra chromozomu v těchto případech trizomie. Tyto studie ukázaly, že mateřská nondisjunkce představuje výrazně více případů autosomální trizomie než Otcovská nondisjunkce. Na trizomie 13, 14, 15, 16, 18, 21, a 22, maternální nondisjunkce tvořily 88%, 83%, 88%, 100%, 93%, 91%, a 89% případů, v tomto pořadí.,54,61-65 Přímé studium aneuploidie v gamety poskytnout odhady o 2% na 4% meiotické nondisjunkce v sperm58,66,67 a 13% na 18% meiotické jsem nondisjunkce v oocytů.68,69 Tyto nálezy naznačují, že přebytek maternální nondisjunkce v poměru k otcovské nondisjunkce vidět v trisomic conceptuses skutečně odrážejí rozdíly v rychlosti nondisjunkce v oocytů a spermatocytů. Stále je však možné, že výběr proti aneuploidnímu spermatu nastane i po spermatogenezi.,
míra aneuploidie je vyšší u oocytů než u spermatocytů a také se výrazně zvyšuje s mateřským (ale ne otcovským) věkem.69,70 ačkoli vztah mezi zvýšeným věkem matky a Downovým syndromem byl poprvé popsán v roce 1933,71 mechanismus tohoto stárnutí zůstává plně objasněn. Většina chyb nondisjunkce v oocytech se vyskytuje u meiózy I a bylo předpokládáno, že k těmto chybám přispívá prodloužené zatčení v meióze i.,72
Otcovská nondisjunkce je častější v případech aneuploidy zahrnující pohlavní chromozomy než v případech zahrnujících autosomy. Předpokládalo se, že bivalent XY je náchylnější k nedisjunkci než homologní bivalenty. Rybí studie o spermatu podpořily tuto hypotézu, což ukazuje, že míra disomie pohlavních chromozomů je dvakrát až čtyřikrát vyšší než disomie pro konkrétní autosomy.,66,73 Osmdesát procent 45,X karyotypes lze připsat otcovské nondisjunkce, i když některé z těchto případů mohou být způsobené předčasnou ztrátu Y chromozomu prostřednictvím mitotické nondisjunkce v zygoty.74,75 Případy 47,XXY jsou rozděleny přibližně rovnoměrně mezi mateřskou a otcovskou nondisjunkce.76,77 Nicméně, stejně jako u autozomální trizomie, navíc X chromozom mateřského původu v 90% případů 47,XXX.77
Studie ukázaly, že rekombinace má zásadní význam pro řádné oddělení homologních chromozomů., Kvasinkové experimenty ukázaly, že rekombinace je nutná pro tvorbu synaptonemálního komplexu a pro úplné párování homologních chromozomů. Z toho bylo navrženo, že při absenci párování a rekombinace by se zvýšila nondisjunkce.78 U lidí, studie trizomie 15, 16, 18, a 21, jakož i XXY a XXX, ukázaly, že, v průměru, jednotlivé chromozomy zapojených v konkrétní nondisjunkce akce zúčastnilo méně recombinations, než je obvyklé.,54,79-83 pravděpodobně omezená oblast homologie, ve které dochází k rekombinaci v bivalentu XY, představuje zvýšenou náchylnost k nedisjunkci. Zajímavé je, že celková míra rekombinací je vyšší v samičí gametogeneze, než v samčí gametogeneze, i když některé konkrétní chromozomální regiony, včetně telomerické regionů, z mnoha chromozomů, mají vyšší rekombinace sazby u mužů.84,85
