Good Mood

Dvě relativně nové třídy léčiv, dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4 inhibitory) a glukagon-like peptid 1 (GLP-1) agonisté (Tabulka 1 a Tabulka 2), byly široce přijaty v praxi pro řízení diabetu na základě klinického hodnocení doklady prokazující efektivní glykosylovaného hemoglobinu ovládání, výhody pro hubnutí, a nízké riziko hypoglykémie. Bylo navrženo, že tato činidla mohou také snížit riziko kardiovaskulárních výsledků u pacientů s diabetem., Tento přínos byl nedávno hlášen v randomizované klinické studii kontrolované placebem (RCT) agonisty GLP-1 liraglutidu (Victoza) (a). Agonisté GLP-1 zesilují sekreci inzulínu zprostředkovanou glukózou, zatímco inhibitory DPP-4 zvyšují a prodlužují působení endogenně vylučovaného GLP-1.,an=“1″>Exenatid

Exenatid ER Liraglutid Obchodní jméno Tanzeum Trulicity Byetta Bydureon Victoza, Saxenda Počáteční dávka pro dospělé 30 mg subkutánně
jednou týdně 0.,75 mg subkutánně
jednou týdně 5 µg subkutánně
dvakrát denně 2 mg subkutánně
jednou týdně 0,6 mg subkutánně
jednou denně Údržba
dávka pro dospělé 30 až 50 mg
subkutánně jednou
týdně 0,75 až 1.,5 mg
subkutánně jednou
týdně 10 µg subkutánně
dvakrát denně 2 mg subkutánně
jednou týdně 1,2-1,8 mg (Victoza);
3 mg (Saxenda)
subkutánně jednou denně

Zatímco první lék volby u diabetu 2. typu je metformin, mnozí pacienti vyžadují další léčbu, aby odpovídajícím způsobem řídit hladinu glukózy v krvi, a výběr second-line terapií, je nejlepší na míru pro jednotlivé pacienty., Například, relativně štíhlé osoby s diabetem není kontrolován metforminem jsou vhodnými kandidáty pro sulfonylmočoviny nebo, pokud je to nutné, inzulín. V kontrastu, tam je jasně potřebují alternativu k jednoduše stupňující se dávky inzulínu u obézních pacientů s diabetem, kteří jsou schopni trvale změnit svůj životní styl k dosažení snížení hmotnosti. Stupňující se dávky inzulínu u těchto osob je často neúčinné, může zhoršit tělesné hmotnosti, a byla vyslovena domněnka, že přispívají ke zvýšení rizika kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny u obézních pacientů s diabetem 2.typu.,1 žaludeční bypass je pro tyto pacienty stále více obhajován, ale je k dispozici pouze aminoritě a může být spojen s významnými komplikacemi.2

v Poslední době, Vanderheiden a colleagues3 hlásil malý 6-měsíční studii u pacientů s morbidní obezitou (body mass index , 41) a špatně kompenzovaným diabetem typu 2 předepsané vysoké dávky inzulínu, kteří byli randomizováni k přidání GLP-1 mimetika liraglutid nebo placebo., Přidání liraglutid zlepšení kontroly glykemie, aniž přibývání na váze a snižuje dávkování inzulínu, prolomení cyklu eskalace dávky inzulínu a postupné přibývání na váze. Přibližně třetina pacientů užívajících liraglutid měl trávicího traktu nežádoucí účinky, jako je nevolnost, v prvních týdnech léčby, ale ve většině těchto vyřešen., Došlo také ke zvýšení hladin pankreatické lipázy, k reprodukci nálezů pozorovaných u větších RCT a ke zvýšení problému potenciálních nežádoucích účinků léků GLP – 1 na exokrinní pankreas, které řeší Azoulay a kolegy4 v tomto čísle JAMA Internal Medicine.

Tento působivě velké studie v kombinaci retrospektivní observační data ze 7 konsorcií a zjištěno žádné zvýšené riziko pankreatitidy u uživatelů SLP-1–založené drogy (DPP-4 inhibitory a GLP-1 mimetik) ve srovnání s uživateli 2 nebo více jinými perorálními antidiabetiky., Stejná skupina také nedávno nezjistila žádné zvýšené riziko rakoviny pankreatu s léčbou založenou na GLP-1 ve stejné populaci studie.5 možnost GLP-1 indukované pankreatitidy první přišel jako signál v FDA adverse event reporting system s první výrobce GLP-1 mimetika Exenatid (Byetta). Americký Úřad pro podávání potravin a léčiv (FDA) soustavně vykazuje signál pro akutní pankreatitidu s jinými inhibitory DPP-4 a mimetiky GLP-1.6 příčinou většího znepokojení je, že systém FDA také ukazuje signál pro rakovinu pankreatu s oběma třídami léků GLP – 1.,6 není divu, že zveřejnění tohoto sdružení vyvolalo kontroverze.7 legitimní argument na obranu GLP-1 třída léků bylo, že klinické studie jsou zlatým standardem a že FDA adverse event reporting system je náchylný k předpojatosti a matoucích. Výsledky klinických studií s GLP-1 třídy léků požadovaných FDA dokumentovat kardiovaskulární bezpečnost ukázaly většinou, ale ne všechny, 8 ukázaly mírný nárůst pankreatitidy.,9 absence pankreatitidy spojené s léčbou GLP-1 v retrospektivních analýzách,a to i ve Velké kohortě, 4 nedosahuje zlatého standardu, RCT.

stejná kritika může být provedena retrospektivní kohortová studie ze stejné skupiny, které zjistili, žádnou spojitost mezi rakovinou slinivky břišní a GLP-1 terapie na bázi.5 Také, protože obavy, že GLP-1 terapie může vyvolat neoplazie týká růst podporující vlastnosti, medián délky follow-up v této kohortě 1,3 až 2,8 let je dostatečné, aby zajistilo, že neexistuje zvýšené riziko rakoviny slinivky břišní., Nicméně, vzhledem k tomu, nedostatky FDA adverse event reporting system, a protože to není možné provést RCT dostatečnou velikost, aby adresa potenciál pro zvýšení rizika pro relativně řídké události, jako jsou rakovina slinivky břišní, analýzy velkých pacienta kohort po delší expozice léku jsou povinné. Studie power problém je zvýrazněna 13 vs 5 události rakoviny slinivky břišní hlášeny pro Liraglutid vs. placebem (odds ratio, 2.6, P= .06) v nedávno publikovaném RCT pro kardiovaskulární bezpečnost s liraglutidem (Victoza).,8studie, zatímco poháněn pro zamýšlené kardiovaskulární koncových bodů nebyl poháněn pro rakovinu slinivky břišní, ale nelze považovat za uklidňující.

druhá zpráva v aktuálním čísle se zabývá dalším neočekávaným nepříznivým výsledkem mimetické terapie GLP-1, žlučovodem a onemocněním žlučníku. Faillie a colleagues10 zkoumal primární péči databáze ze Spojeného Království a zprávy zvýšené žlučníku a žlučových onemocnění s GLP-1 mimetik, ale ne DPP-4 inhibitory, reprodukci poznatků v Rct z GLP-1 mimetika liraglutid.,11

dvě potenciální vysvětlení mohou představovat rozdíl mezi mimetiky GLP-1 a inhibitory DPP-4. Úbytek hmotnosti vyvolaný mimetikou GLP – 1 může podporovat tvorbu žlučových kamenů. Alternativně, GLP-1 mimetik může jednat farmakologicky na žlučníku a žlučových cest, snížením žlučníku emptying12 a zvýšení cholangiocyte proliferace vyvolané GLP-1.13 Další možný rozdíl mezi DPP-4 inhibitory a GLP-1 mimetik je zvýšený počet hlášení rakoviny štítné žlázy s GLP-1 mimetik, ale ne DPP-4 inhibitory v FDA adverse event reporting system.,6, Protože tam je zdroj GLP-1 (α-buněk) ve slinivce břišní, ale není štítné žlázy nebo žlučových cest, tyto rozdíly by být v souladu s farmakologického účinku GLP-1 mimetik na všech místech, ale srovnatelně vysoké koncentrace GLP-1 dosaženo pouze tím, DPP-4 inhibitory v místech sekrece.

Na závěr, 3 doplňující zprávy nabízejí užitečné poznatky pro internisty s ohledem druhé linie (po metforminu) terapie pro pacienty s diabetem 2.typu., V prvním, 3 malý RCT naznačuje, že mimetika GLP-1 může přerušit cyklus eskalace dávek inzulínu a progresivní obezity u diabetu 2.typu. Druhá zpráva,4 na základě velké retrospektivní kohortové oslovil více kontroverzní otázce nežádoucích účinků GLP-1 na léky na slinivku břišní, a v kontrastu k vyšší úrovni důkazů poskytnutých Rct, zjištěno žádné zvýšené riziko pankreatitidy spojené buď s GLP-1 mimetik nebo DPP-4 inhibitory. Ve třetí zprávě bylo zaznamenáno 10 zvýšeného onemocnění žlučových kamenů a žlučových cest u mimetik GLP – 1, nikoli však inhibitorů DPP-4., Stejně jako všechny nové třídy léčiv, a to zejména, když zamýšlené použití je dlouhodobě, ostražitost, pokud jde o skutečný dlouhodobý přínos (není dosud stanovena s GLP-1 třída drog) vs potenciálu nežádoucích účinků, je důležité. U pacientů s nekontrolovaným diabetem typu 2 a obezity, kromě GLP-1 mimetik s metforminem a, pokud je to nutné, aby inzulín, je logickou volbou s ohledem na současné důkazy, pokud neexistuje žádná historie slinivky břišní nebo žlučových onemocnění nebo rakoviny štítné žlázy., Možné zvýšené riziko pankreatitidy u třídy léků GLP – 1, založené na konzistentních zjištěních v dostatečně výkonných RCT, se zdá být uklidňující. Nicméně, nevyřešenou otázkou je, zda relativně nízké riziko pankreatitidy a častěji pozorováno zvýšení hladin lipázy herald subklinické prozánětlivých smyslu, že v delším horizontu mohlo zvýšit riziko rakoviny slinivky břišní., S rostoucí přijetí elektronické zdravotní záznamy, postmarketingovém sledování pro neočekávané nežádoucí výsledky mohou být rozumně stanoveny pro všechny nové třídy léčiv, a doufejme, že bude více robustní než diagnóz nyní do značné míry závislé na pojištění pohledávek.