Sarbecoviry se objevily dvakrát v 21.století, což způsobilo celosvětovou epidemii a pandemii. Probíhající pandemie coronavirus disease 2019 (Covid-19), onemocnění způsobené těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2), způsobilo bezprecedentní narušení lidské společnosti. Od svého vzniku v prosinci 2019, SARS-CoV-2 se rozšířila po celém světě, infikování více než 70 milionů osob a způsobuje více než 1,6 milionu úmrtí na začátku prosince 2020., Předchozí studie jasně ukázaly, že epidemie a pandemie chřipky RNA virus může vybrat pro mutace, které mění RNA viru, patogeneze, virulence, přenosnost, nebo kombinace těchto,1 přesto zůstává tento proces špatně studoval mezi rozvíjející se coronaviry u zvířat a lidí.
SARS-CoV-2 se pravděpodobně vynořil z netopýrů, a brzy kmeny identifikovány v Wuhan, Čína, ukázal omezené genetické rozmanitosti, což naznačuje, že virus může být zaveden z jediného zdroje.,2 Počátku jejich variant v románu koronavirus SARS-CoV, které se objevily v roce 2003 ovlivnila receptor-vazebné domény (RBD) spike bílkovin, a tím k lepšímu virus dokování a vstup přes lidský angiotensin-converting–enzyme 2 (hACE2) receptor.3 naproti tomu bylo prokázáno, že RBD špičkového proteinu časných kmenů SARS-CoV-2 interaguje účinně s receptory hACE2 brzy.,2
Nicméně, i přes přítomnost CoV RNA korektury činnost, která přináší vysokou věrnost replikace genetické epidemiologické šetření, provedeného na konci února identifikovány vznikající D614G mutace ovlivňující spike glykoprotein viru SARS-CoV-2 kmeny z jižní Evropy; tato varianta se od té doby se rychle rozšířil a stal se nejrozšířenější genotyp po celém světě.,4 pacienti infikovaní SARS-CoV-2 spojeným s d614g mají vyšší virovou zátěž v horních dýchacích cestách než pacienti infikovaní virovými kmeny bez mutace, ale závažnost onemocnění není ovlivněna. Bylo hlášeno, že pseudotypované viry s g614 formou proteinu SARS-CoV-2 vykazují zvýšenou infekčnost v kontinuálních buněčných liniích a zvýšenou citlivost na neutralizaci., Kromě toho, strukturální analýzy odhalily, že RBD z G614 forma špice protein je více pravděpodobné předpokládat, „open“ konformaci, než RBD předků D614 formě, což znamená lepší schopnost vázat se na hACE2 receptor. Nicméně, zveřejněné zprávy o izolaci D614G střídání v autentickém SARS-CoV-2 rekombinantní živé virus chybí, stejně jako šetření zaměřená na důsledky mutace in vivo replikace a patogeneze.
Obrázek 1.
Obrázek 1., Zvýšená infekčnost SARS-CoV – 2 nesoucí substituci Spike Protein D614G.
studie nedávno hlášená Plante et al.5 ukázal, že varianta SARS-CoV-2 nesoucí spike bílkovin D614G náhrada za následek zvýšení infekčnosti viru, a výnos v lidské plicní epiteliální buňky (Panel A), v primárních lidských dýchacích cest tkáně (Panel B), a v horních cestách dýchacích křečků (Panel C). Tyto údaje naznačují, že mutace d614g má za následek zvýšenou přenositelnost., Kromě toho, vzorky séra od D614-virus–infikovaných křečků může účinně neutralizovat G614 virus z infikování buněk (Panel D), což naznačuje, že SARS-CoV-2 očkovací látky, z nichž všechny jsou založeny na D614 varianta spike bílkovin, bude chránit proti G614 varianty viru.
v nedávné studii Plante et al. používá reverzní genetiku k obnovení isogenních rekombinantních virů SARS-CoV kódujících mutaci d614g.5 varianta g614 replikována efektivněji než varianta D614 v zvěčněných buňkách v kultuře a v primárních epiteliálních buňkách lidských dýchacích cest (obrázek 1a a 1B)., I při variantních poměrech infekce d614-to-G614 v poměru 1:1, 3:1 nebo 9:1 současný kmen g614 překonal kmen předků d614 v primárních epiteliálních buňkách lidských dýchacích cest. Na G614 varianta také zdálo, že bude více stabilní, než rodový kmen, což naznačuje, že zvýšená stabilita může být spojena s zvýšené infekčnosti, i když další vyšetřování bude zapotřebí k potvrzení tohoto zjištění.
ve studiích u křečků infikovaných variantami d614 nebo G614, Plante et al., ukázal, že moderní G614 varianta replikovány do vyšší titry v nosní mytí vzorky brzy po infekci a vytlačuje konkurence z trhu předků D614 varianta (Obrázek 1C); tyto nálezy naznačují zvýšené fitness v hlavní horních cest dýchacích prostoru potenciálně spojena s lepší převodovka. Varianta SARS-CoV-2 G614 nezpůsobila závažnější onemocnění než kmen předků u křečků, což je zjištění, které podporuje současné nálezy u lidí., Na Covid-19 vakcín, které jsou v současné době hodnoceny v klinických studiích jsou založeny na původní D614 předků spike sekvence; proto autoři použili panel sérových vzorků k testování, zda G614 varianta je stejně citlivý na neutralizaci jako rodový kmen (Obrázek 1D). Výsledky naštěstí ukázaly, že je stejně citlivý na vzorky séra jako kmen D614, a tak může rozptýlit obavy, že by mohl uniknout imunitě vyvolané vakcínou.
Plante et al., poskytly důkazy o genetickém a molekulárním základě pro zvýšenou vhodnost varianty G614 oproti kmenům předků a poskytly silnou podporu pro její roli při usnadňování globálního šíření. Na rozdíl od varianty v SARS-CoV 2003 epidemie kmen, ti v SARS-CoV-2 mohou poukazovat na nové mechanismy, které jsou spojeny s pandemické šíření v lidské populaci., Kromě toho se ukazuje zásadní význam míchání genetické epidemiologické studie s empirickými molekulárně virologických studií pochopit, pandemie, virus evoluce a šíření, zjištění vyvolávají zásadní otázky ohledně budoucnosti evoluční trajektorie SARS-CoV-2 G614 varianta. Tyto otázky jsou zvláště důležité v době, kdy environmentální tlaky, jako je rozšíření imunity stáda, imunita vyvolaná vakcínou, antivirové terapie a strategie intervence v oblasti veřejného zdraví, mohou-prostřednictvím selektivního tlaku — podporovat přežití a únik viru., Tyto selektivní tlaky disk antigenní variace, podporovat virus stabilitu a přenosnost, změnit virus virulenci a patogenezi, nebo řídit SARS-CoV-2 k zániku, nebo do alternativní hostitelé jako zásobníky? Plante et al. formulovat kritickou potřebu proaktivní, spíše než reaktivní, sledování SARS-CoV – 2 a dalších potenciálních vznikajících koronaviry.
