Good Mood

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Rifaximin je antibakteriální léčivo .

Farmakokinetika

Absorpce

U zdravých jedinců je průměrný čas k dosažení peakrifaximin plazmatické koncentrace byl asi hodinu a průměrná Cmax v rozmezí 2,4 až 4 ng/mL po jednorázové dávce a opakovaných dávkách XIFAXAN 550 mg.,

Cestující Průjem

Systémové absorpce XIFAXAN (200 mg třikrát denně)byl hodnocen u 13 subjektů napadal s shigellosis na Dny 1 a 3 tři-denní kurz léčby. Plazmatické koncentrace rifaximinu a expozicebyly nízké a variabilní. Nebyly zjištěny žádné důkazy o akumulaci rifaximinupři opakovaném podávání po dobu 3 dnů (9 dávek). Maximální plazmatické rifaximinconcentrations po 3 a 9 po sobě jdoucích dávkách v rozmezí od 0,81 do 3,4 ng/mL onDay 1 a 0,68 na 2,26 ng/mL na 3.Den. Podobně, AUC0-poslední odhady byly 6.95± 5.15 ng•h/mL 1. Den a 7.83 ± 4.,94 ng * h / mL dne 3. XIFAXAN nenívhodné pro léčbu systémových bakteriálních infekcí z důvodu omezené systémovéexpozice po perorálním podání .

Jaterní Encefalopatie

rifaximin expozice (AUC τ) u pacientů s ahistory, ŽE byl přibližně 12-krát vyšší než u healthysubjects. U pacientů s anamnézou HE byla průměrná AUC u pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy C 2krát vyšší než u pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy a .,

Syndrom Dráždivého Střeva S Průjmem.

U pacientů se syndromem dráždivého tračníku s průjmy(IBS-D) léčených přípravkem XIFAXAN 550 mg třikrát denně po dobu 14 dnů, medián Tmaxwas 1 hodina a průměrná Cmax a AUCtau jsou obecně srovnatelné s těmi, inhealthy předmětů. Po opakovaných dávkách byla AUC 1, 65krát vyšší než hodnota dne 1 u pacientů s IBS-D (Tabulka 2).,

Tabulka 2: Průměrné (± SD) Farmakokinetických Parametrů ofRifaximin Následující XIFAXAN 550 mg Třikrát Denně v IBS-D Pacientů andHealthy Předmětů

Vliv Potravy U Zdravých Jedinců

high-tuk jídla spotřebované 30 minut před XIFAXANdosing u zdravých jedinců zpoždění střední doba do dosažení maximální plazmatické concentrationfrom 0,75 až 1,5 hodiny a zvýšená systémová expozice (AUC) z rifaximinby 2-krát, ale nijak významně vliv na Cmax.

distribuce

Rifaximin je mírně vázán na proteiny lidské plazmy. Invivo, průměrný poměr vazby bílkovin byl 67.,5% u zdravých jedinců a 62% pacientů s poruchou funkce jater při podávání XIFAXANU.

eliminace

průměrný poločas rifaximinu u zdravých jedinců ve stavu atsteady byl 5, 6 hodiny a u pacientů s IBSD byl 6 hodin.

metabolizmus

ve studii in vitro byl rifaximin metabolizován hlavně přípravkem CYP3A4. Rifaximin představoval 18% radioaktivity v plazmě, což naznačujeabsorbovaný rifaximin podléhá rozsáhlému metabolismu.

vylučování

ve studii hmotnostní rovnováhy po podání 400 mg 14C-rifaximinorálně zdravým dobrovolníkům z 96.,94% celkové zotavení, 96,62% podávané radioaktivity bylo získáno ve stolici většinou jako nezměněná léčivaa 0,32% bylo získáno v moči většinou jako metabolity s 0,03% jakonezměněné léčivo.

Biliární exkrece rifaximin navrhl samostatné studii, ve které rifaximin byla zjištěna ve žlučové aftercholecystectomy u pacientů s neporušenou sliznici gastrointestinálního traktu.

Specifické Populace

Jater

systémová expozice rifaximin byl výrazně elevatedin pacientů s poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými jedinci.,

farmakokinetika rifaximinu u pacientů s ahistorií HE byla hodnocena po podání XIFAXANU 550 mg dvakrát denně.Farmakokinetické parametry byly spojeny s vysokou variabilitou a meanrifaximin expozice (AUC τ) u pacientů s anamnézou byl highercompared u zdravých osob. Průměrná AUC τ u pacientůhepatické poškození Child-Pugh třídy A, B A C bylo 10 -, 14-a 21-foldhigher ve srovnání s AUC u zdravých jedinců (Tabulka 3).,

Tabulka 3: Průměrné (± SD) Farmakokinetických Parametrů ofRifaximin v Ustáleném Stavu u Pacientů s Anamnézou Jaterní Encephalopathyby Child-Pugh Třída*

funkce Ledvin

farmakokinetiku rifaximin u pacientů withimpaired funkce ledvin nebyla studována.

studie lékových interakcí

účinek jiných léků na Rifaximin

studie in vitro naznačuje, že rifaximin je substrátem CYP3A4.

in vitro rifaximin je substrátem P-glykoproteinu, OATP1A2, OATP1B1 a OATP1B3. Rifaximin není substrátem OATP2B1.,

Cyklosporin

In vitro v přítomnosti P-glykoprotein inhibitoru,verapamil, efluxní poměr rifaximin byla snížena o více než 50%. V aclinical lékové interakce studie, průměrná Cmax pro rifaximin byla zvýšena 83-krát,od 0.48 do 40.0 ng/mL; průměrná AUC∞ byla zvýšena 124-krát, z 2.54 to314 ng•h/mL po současném podání jedné dávky XIFAXAN 550mg s jedné 600 mg dávky cyklosporinu, což je inhibitor P-glykoproteinu .

cyklosporin je také inhibitorem OATP, proteinu karcinomu prsu (BCRP) a slabým inhibitorem CYP3A4., Relativnípříspěvek inhibice každého transportéru cyklosporinem ke zvýšení expozice rifaximinu není znám.

Efekt Rifaximin Na Jiné Léky

V in vitro studiích lékových interakcí hodnoty IC50 forrifaximin >50 mikromolární (~60 mcg) pro izoformy CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6 a 2E1. In vitro hodnota IC50 rifaximinu pro CYP3A4 byla 25mikromolární. Na základě studií in vitro se klinicky významné lékové interactionvia inhibice CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 tím, že rifaximin není očekávané.,

inhibiční účinek rifaximinu na P-glykoproteintransport byl pozorován ve studii in vitro. Účinek rifaximinu na P-gptransporter nebyl in vivo hodnocen.

V in vitro studiích, rifaximin na 3 mikromolárních inhibitedthe absorpce estradiolu glukuronid přes OATP1B1 o 64% a přes OATP1B3 o 70%, zatímco zavádění estron sulfát prostřednictvím OATP1A2 byla inhibována 40%. Jejich inhibiční potenciál rifaximinu u těchto transportérů v klinickyrelevantních koncentracích není znám.,

Midazolam

ve studii in vitro bylo prokázáno, že rifaximin induceCYP3A4 v koncentraci 0, 2 mikromoláru. Žádná významná indukce ofCYP3A4 enzymu pomocí midazolam jako substrát byl pozorován při rifaximin wasadministered třikrát denně po dobu 7 dní v dávce 200 mg a 550 mg dávky v twoclinical studie lékových interakcí u zdravých subjektů.

efekt XIFAXAN 200 mg perorálně každých 8 hodin po dobu 3 dnů a po dobu 7 dní na farmakokinetiku jedné dávky ofeither 2 mg intravenózně podaným midazolamem nebo 6 mg perorálního midazolamu byla hodnocena inhealthy předmětů., Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v systémuexpozice nebo eliminace intravenózního nebo perorálního midazolamu nebo jeho majormetabolitu, 1-hydroxymidazolamu, mezi samotným midazolamem nebo společně sxifaxanem. Proto nebylo prokázáno, že by Xifaxan významně ovlivňoval aktivitu střevního orhepatálního CYP3A4 pro dávkovací režim 200 mg třikrát denně.

Při jednorázové dávce 2 mg midazolamu byla orallyadministered po podání XIFAXAN 550 mg třikrát denně po dobu 7 dnů a 14 dnů zdravým subjektům byl střední AUC midazolamu byla 3,8% a 8.,O 8% nižší, než když byl midazolam podáván samostatně. Střední hodnota cmaxof midazolamu byla nižší o 4 až 5%, když byl XIFAXAN podáván po dobu 7-14 dnů po podání midazolamu. Tento stupeň interakce není zvažovánklinicky smysluplné.,

Perorální Antikoncepce Obsahující ethinylestradiol A Norgestimát

hormonální antikoncepce studie využit open-label,crossover design v 28 zdravých žen k určení, pokud XIFAXAN 200 mgorally podáván třikrát denně po dobu 3 dnů (dávkování pro travelersdiarrhea) změněná farmakokinetika jedné dávky oralcontraceptive obsahující 0.07 mg ethinylestradiolu a 0,5 mg norgestimát.Výsledky ukázaly, že farmakokinetika jednotlivých dávek ethinylestradiolandu norgestimate nebyla XIFAXANEM změněna.,

open-label perorální antikoncepce studie byla provedena in39 zdravých žen k určení, pokud XIFAXAN 550 mg perorálně administeredthree krát denně po dobu 7 dnů změněnou farmakokinetiku jedné dávky ofan perorální antikoncepce obsahující 0.025 mg ethinylestradiolu (EE) a 0,25 mgnorgestimate (NGM). Průměrná Cmax EE a NGM byla po 7denním režimu XIFAXANU nižší o 25% a 13%, než když byla perorální antikoncepce podána samostatně. Hodnoty AUC NGM aktivních metabolitů byly nižší o 7% až přibližně 11%, zatímco AUC ee nebyla změněna v přítomnosti rifaximinu., Klinickérelevance snížení C a AUC v přítomnosti rifaximinu neníznámý.

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Rifaximin je semi-syntetický derivát rifampicinu andacts vazbou na beta-podjednotky bakteriální DNA-dependentní RNA polymeraseblocking jeden z kroků v transkripci. To má za následek inhibicibakteriální syntéza bílkovin a následně inhibuje růst bakterií.

rezistence na léčiva a zkřížená rezistence

rezistence na rifaximin je způsobena především mutacív genu rpoB., Tím se mění vazebné místo na DNA závislé RNA polymerasea snižuje rifaximin vazebnou afinitu, čímž se snižuje účinnost.Křížová rezistence mezi rifaximinem a jinými třídami antimikrobiálních látek nenípozorováno.

Antibakteriální Aktivitu

Rifaximin bylo prokázáno, že je účinný proti následujícím patogenům in vitro i v klinických studiích infectiousdiarrhea, jak je popsáno v Indikacích a Použití ( 1.1) oddílu:

Escherichia coli (enterotoxigenní a enteroaggregativestrains).,

testy citlivosti

testování citlivosti in vitro bylo provedeno podle Institutu klinických a laboratorních standardů (CLSI).1,2,3 korelace mezi testováním citlivosti a klinickým výstupem však nebyla stanovena.

Klinické Studie

Cestující Průjem

účinnost XIFAXAN podáván v dávce 200 mg perorálně přijata třikrát denně po dobu 3 dnů byla hodnocena ve 2 randomizovaných, multicentrických,dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů s cestující průjem.,Jedna studie byla provedena na klinických pracovištích v Mexiku, Guatemale a Keni (studie 1). Další studie byla provedena v Mexiku, Guatemale, Peru a Indii(studie 2). Vzorky stolice byly shromážděny před léčbou a 1 až 3 dnynásledující konec léčby k identifikaci enterických patogenů. Převážná částpatogen v obou studiích byl Escherichia coli.

klinické účinnosti XIFAXAN byla hodnocena na čas vrátí do normálu, tvořil stolice a rozlišení symptomů., Na primaryefficacy cílovým parametrem byl čas do poslední neformované stolice (TLUS), který byl definován jako čas poslední neformované stolice prošel, po které klinického vyléčení wasdeclared. Tabulka 4 zobrazuje střední TLUS a počet pacientů, kteří dosáhli klinického vyléčení pro záměr léčit (ITT) populaci studie 1. Thedurace průjmu byla významně kratší u pacientů léčených xifaxanthanem ve skupině s placebem. Více pacientů léčených XIFAXANEM bylo klasifikováno jako klinické léky než pacienti ve skupině s placebem.,

Tabulka 4: Klinická Odpověď ve Studii 1 (ITT populace)

Mikrobiologické eradikace (definované jako nepřítomnost abaseline patogen v kultuře ze stolice po 72 hodinách léčby) sazby forStudy 1 jsou uvedeny v Tabulce 5 pro pacienty s jakýmkoli patogenu, na počátku a na podskupinu pacientů s Escherichia coli na počátku. Escherichiacoli byl jediným patogenem s dostatečným počtem, který umožnil srovnání meziléčebnými skupinami.,

přestože měl XIFAXAN mikrobiologickou aktivitu podobnou toplacebo, prokázal klinicky významné snížení trváníprůjem a vyšší klinickou míru vyléčení než placebo. Pacienti by proto měli být léčeni spíše na základě klinické odpovědi na léčbu nežmikrobiologické odpovědi.,

Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen

	XIFAXAN	Placebo
Overall	48/70 (69)	41/61 (67)
E. coli	38/53 (72)	40/54 (74)

The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Kromě toho tato studie prokázala, že subjekty léčenés xifaxanem s horečkou a/nebo krví ve stolici na začátku měla prodlouženou TLUS.Tyto subjekty měly nižší míru klinického vyléčení než pacienti bez horečky nebo krvev stolici na začátku. Mnoho pacientů s horečkou a/nebo krev v thestool (úplavici-jako průjmových syndromu) invazivní patogeny, především Campylobacterjejuni, izolované v základní stolice.,

Také v této studii, většina předmětů treatedwith XIFAXAN, kteří měli Campylobacter jejuni izolován jako jediný patogen atbaseline selhala léčba a výsledné klinické vyléčení pro tyto patientswas 23.5% (4/17). Kromě toho nesmí být odlišný od placeba, themicrobiologic vymýcení sazby pro pacienty s Campylobacter jejuni isolatedat základní byly mnohem nižší, než je rychlost eradikace je vidět na Escherichiacoli.,

V nesouvisejícím otevřené farmakokinetické studii oralXIFAXAN 200 mg každých 8 hodin po dobu 3 dnů, 15 dospělých jedinců werechallenged s Shigella flexneri 2a, z nichž 13 vyvinul průjem nebo dysenteryand byli léčeni přípravkem XIFAXAN., I když to otevřená výzva soudu byl notadequate posoudit účinnost XIFAXAN v léčbě ofshigellosis, tyto připomínky byly zaznamenány: osm jedinců receivedrescue léčba ciprofloxacinem a to buď z důvodu nedostatku reakci toXIFAXAN léčbu do 24 hodin (2), nebo proto, že oni vyvinuli severedysentery (5), nebo proto, že opakování Shigella flexneri ve stolici (1);pět z 13 subjektů přijaté ciprofloxacin i když neměli haveevidence závažného onemocnění nebo relapsu.,

Jaterní Encefalopatie

účinnost XIFAXAN 550 mg perorálně dvakrát den byla hodnocena v randomizované, placebo-kontrolované, dvojitě-slepá,multicentrická 6-měsíční studii u dospělých jedinců z USA, Kanady a Russiawho byly definovány jako být v remisi (Conn skóre 0 nebo 1) od hepaticencephalopathy (ON). Způsobilé subjekty měly ≥2 epizody, které byly spojeny s chronickým onemocněním jater v předchozích 6 měsících.

v této studii bylo randomizováno celkem 299 subjektů, které dostávaly buď Xifaxan (n=140) nebo placebo (n=159)., Pacienti měli průměrný věk 56let (rozmezí 21-82 let), 81% <65 let, 61% bylo mužů a 86% bílých. Na začátku léčby mělo 67% pacientů skóre Conn 0 a 68% mělo stupeň anasterixis 0. Pacienti měli na začátku léčby MELDOVO skóre buď ≤10 (27%), nebo 11 až 18 (64%). Žádní pacienti nebyli zařazeni s MELDOVÝM skóre >25.Devět procent pacientů byli Child-Pugh Třída C. Laktulóza wasconcomitantly používá 91% pacientů v každém rameni studie.,Podle studijního protokolu byli pacienti ze studie staženiprožívá průlomovou epizodu. Další důvody pro předčasné studydiscontinuation ceně: nežádoucí účinky (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patientrequest odstoupit (XIFAXAN 4%; placebo 6%) a ostatní (XIFAXAN 7%; placebo 5%).

primární koncový bod byl čas na první breakthroughovert he epizodu. Průlomová zjevná epizoda byla definována jako markeddeteriorace v neurologické funkci a zvýšení skóre Conn na stupeň≥2., U pacientů se základním skóre Conn 0 byl průlomový zjevný HEepisode definován jako zvýšení skóre Conn o 1 a asterixisův stupeň 1.

průlomové zjevné epizody HE zaznamenalo 31 z140 subjektů (22%) ve skupině XIFAXAN a 73 ze 159 subjektů (46%) ve skupině theplacebo během 6měsíčního léčebného období. Srovnání Kaplan-Meierestimátů křivek bez událostí ukázalo, že XIFAXAN významně snížil riziko průlomu o 58% během 6měsíčního léčebného období., Uvedeny níže inFigure 1 Kaplan-Meier akce-zdarma křivky pro všechny subjekty (n=299) ve studovně.

Obrázek 1: Kaplan-Meier Akce-Zdarma Curves1 v ON Studie(Doba do Prvního Průlomu-ON Epizoda až 6 Měsících Léčby, Den 170)(ITT Populace)

Poznámka: Otevřete diamanty a otevřít trojúhelníky představují censoredsubjects.

1 Událost-free odkazuje na non-výskyt ofbreakthrough HE.,

Když výsledky byly hodnoceny followingdemographic a základní charakteristiky, léčba účinek XIFAXAN 550mg ve snížení rizika průlomu zjevné, ŽE opakování je konzistentní pro:sex, základní Conn skóre, doba trvání aktuální remisi a diabetes. Thedifferences v léčebný účinek, nemůže být posuzována v followingsubpopulations vzhledem k malé velikosti vzorku: non – Bílá (n=42), základní MELD>19 (n=26), Child-Pugh Třída C (n=31), a ty bez současného lactuloseuse (n=26).,

ON-související hospitalizace (hospitalizací directlyresulting z ON, nebo hospitalizace komplikován ON) byly hlášeny pro 19of 140 jedinců (14%) a 36 159 jedinců (23%) v XIFAXAN a placebogroups, resp. Srovnání odhadů Kaplan-Meier bez křivekhowed XIFAXAN významně snížil riziko hospitalizací souvisejících s HE O50 % během 6měsíčního léčebného období. Srovnání odhadů Kaplan-Meier z křivek bez událostí je znázorněno na obrázku 2.,

Obrázek 2: Kaplan-Meier Akce-Zdarma Curves1 v PivotalHE Studie (Doba do Prvního ON-Související Hospitalizace v ON Studovat až 6 Monthsof Léčby, Den 170) (ITT Populace)

Poznámka: Otevřete diamanty a otevřít trojúhelníky představují censoredsubjects.

1vent-free se týká nevyskytovánípřipojená k hospitalizaci.,

Syndrom Dráždivého Střeva S Průjmem

účinnost XIFAXAN k léčbě IBS-D wasestablished ve 3 randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených,placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů.

zkoušky 1 a 2-Design

první dvě zkoušky, zkoušky 1 a 2 byly shodné. V těchto studiích bylo celkem 1258 pacientů setkání Řím II kritéria forIBS* randomizováno do XIFAXAN 550 mg třikrát denně (n=624) orplacebo (n=634) pro 14 dní a pak následoval pro 10-týden léčby-freeperiod., Řím II kritéria dále kategorizuje IBS pacientů do 3 podtypů:průjem-převládající IBS (IBS-D), zácpa-převládající IBS (IBS-C), oralternating IBS (střev návyky, střídavě průjem a zácpa).Pacienti s IBS-D a střídavými IBS byli zařazeni do studií 1 a 2.XIFAXAN je doporučen pro použití u pacientů s IBS-D.

*Řím II Kritéria: minimálně 12 týdnů, které potřebují být po sobě jdoucí, v předcházejících 12 měsících břišní nepohodlí nebo bolest, která má dvě ze threefeatures: 1. Ulevilo se při defekaci; a / nebo 2., Nástup spojený s achange ve frekvenci stolice; a / nebo 3. Nástup spojený se změnou formy (vzhledu)stolice.

Příznaky, Které se Souhrnně Podporovat Diagnózu IrritableBowel Syndrom

Abnormální frekvence stolice (pro výzkumné účely“abnormální“ může být definována jako větší než 3 stolice za den a menší než 3 stolice za týden); Abnormální forma stolice (kusové/pevné nebo volné/waterystool); Abnormální stolice průchod (namáhání, naléhavost nebo pocit incompleteevacuation); Průchod hlenu; Nadýmání nebo pocit abdominální distenze .,

Trial 3-Design

Trial 3 hodnotil opakovanou léčbu u dospělých s kritérii IBS-Dmeeting Řím III * * po dobu až 46 týdnů. Celkem bylo zapsáno 2579dostat otevřený Xifaxan po dobu 14 dnů. Z 2438 hodnotitelných pacientů reagovalo 1074(44%) na počáteční léčbu a bylo hodnoceno po dobu 22 týdnů propokračující odpověď nebo opakování IBS-příznaků. Celkem 636 pacientů hadsymptom opakování a byli randomizováni do dvojitě slepé fáze studie., U těchto pacientů byly naplánovány do přijmout XIFAXAN 550 mg třikrát den (n=328) nebo placebo (n=308) pro dva dodatečné 14-ti denní opakování treatmentcourses odděleny 10 týdnů. Viz Obrázek 3.

Obrázek 3: Hodnocení 3 Studie Designu

IBS-D obyvatelstva ze tří studií byl průměrný věk 47 (rozmezí: 18 až 88) let, z toho přibližně 11% pacientů bylo ve věku≥65 let bylo 72% žen a 88% byli běloši.,

**Rome III Kritérií: Opakující se bolesti břicha ordiscomfort (nepříjemné pocity, které nejsou popsány jako bolest) alespoň 3dny/měsíc za poslední 3 měsíce, spojené se dvěma nebo více z následujících: 1.Zlepšení při defekaci; 2. Nástup spojený se změnou frekvencenástroj; 3. Nástup spojený se změnou formy (vzhledu) stolice.

studie 1 a 2-výsledky

studie 1 a 2 zahrnovaly 1258 pacientů s IBS-D (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., Primární koncový bod pro oba soudybyl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovídající úlevy od příznaků IBS asymptomy po dobu nejméně 2 ze 4 týdnů během měsíce následujícího po 14 dnech léčby.Adekvátní úleva byla definována jako odpověď „ano“ na následující týdenní SubjectGlobal Assessment (SGA) otázka: „pokud jde o vaše IBS symptomy, oproti travnímu, jak jste se cítil předtím, než jsi začal studovat léky, že v posledních 7 dnů, mělo adekvátní úlevu pro vaše IBS symptomy? .,“

Tabulka 6: Adekvátní Úlevy IBS Příznaky Během theMonth Následujících Dvou Týdnů Léčby.

studie zkoumala, kompozitní endpoint které definedresponders IBS-související bolesti břicha a konzistence stolice opatření.,Pacienti byli měsíční respondentů pokud jsou splněny obě následující kritéria:

• zkušený a ≥30% snížení od výchozí hodnoty v břišní bolesti ≥2 týdny v měsíci po 2 týdnech léčby
• týdenní říct konzistence stolice skóre <4 (řídká stolice), pro ≥2 týdny v měsíci po 2 týdnech léčby

Více pacientů léčených XIFAXAN byly měsíční respondersfor bolest břicha a stolice konzistence ve Studiích 1 a 2 (viz Tabulka 7).,

Tabulka 7: Účinnost podíly ve Studii 1 a 2During Měsíce Následujícího po Dvou Týdnech Léčby

Trial 3 – Výsledky

CÍL 3, 2579 pacientů byly naplánovány do přijmout kjejichž 14-ti denní kurz na otevřené XIFAXAN následuje 4 týdny léčby-zdarma follow-up. Na konci sledovaného období byli pacientiposoudil odpověď na léčbu., Pacienti byli považováni za odpovědi, jestli dosaženo obě následující:

• ≥30% zlepšení od výchozích hodnot v týdenním průměru bolest břicha skóre založené na každodenní otázku: „V souvislosti s vaší konkrétní IBS příznaky abdominální bolest, na stupnici 0-10, jaký byl váš nejhorší IBS-související bolesti břicha během posledních 24 hodin? „Nula“ znamená, že nemáte vůbec žádnou bolest; „deset“znamená nejhorší možnou bolest, kterou si dokážete představit“.,
• alespoň 50% snížení počtu dnů v týdnu s denní konzistence stolice Bristol Stolička Rozsahu typ, 6 nebo 7 ve srovnání s výchozí hodnotou, kde 6=nadýchané kousky s otrhané okraje, kašovité stolice; 7=vodnaté stolice, žádné pevné kousky; zcela tekuté.

respondenti byli poté sledováni, aby se opakovaly jejich příznaky bolesti břicha nebo konzistence kašovité / vodnaté stolice po dobu až 20 týdnů bez léčby.,

když se u pacientů vyskytly příznaky opakováníabdominální bolesti nebo konzistence kašovité / vodnaté stolice po dobu 3 týdnů po válcování4týdenního období, byly randomizovány do dvojitě zaslepené fáze léčby placebem. Z 1074 pacientů, kteří reagovali na otevřené XIFAXAN, 382experienced dobu příznakem nečinnosti nebo snížení, které nebyly requirerepeat léčbu na čas přerušit, včetně pacientů whocompleted 22 týdnů po iniciální léčbě přípravkem XIFAXAN. Viz Obrázek 3.,

bylo 1074 (44%) z 2438 hodnotitelných pacientů, kteří reagovali na počáteční léčbu se zlepšením bolesti břicha a stoolconsistence. Míra odezvy u každého příznaku IBS během otevřené fáze studie 3 je podobná hodnotám zaznamenaným ve studiích 1 a 2 (viz tabulka 7). Celkem 636 pacientů mělo následně sign a symptom recidivu a byli zařazeni do fáze opakované léčby. Střední doba recidivy propacientům, u nichž došlo k počáteční odpovědi během fáze openlabel sxifaxanem, bylo 10 týdnů (rozmezí 6 až 24 týdnů).,

XIFAXAN a placebo skupiny similarbaseline IBS skóre příznaků v době recidivy a randomizace do thedouble-zaslepené fáze, ale symptom skóre bylo méně závažné, než ve studii vstup do open-label fáze.

pacienti byli považováni za opakující se příznaky a příznakynásledujícími kritérii: návrat bolesti břicha nebo nedostatek stoolkonzistence po dobu nejméně 3 týdnů během 4týdenního sledovacího období., Na primaryendpoint v double-blind, placebo-kontrolované části studie byl podíl pacientů, kteří byli respondenti k opakování léčby v bothIBS-související bolesti břicha a stolice konzistence, jak je definováno výše, během 4 týdny po prvním opakování léčby přípravkem XIFAXAN. Primární analýzabyla provedena metodou nejhorší analýzy, kdy pacienti s<4dny deníkových záznamů v daném týdnu jsou pro tento týden považovány za neodpovídající.,

více pacientů užívajících XIFAXAN odpovídalo měsíčně na bolest břicha a konzistenci stolice v primární analýze ve studii 3(viz tabulka 8).,

Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase

	Placebo (n=308) n (%)	XIFAXAN (n=328) n (%)	Treatment Difference (95% CI*)
Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡	97 (31)	125 (38)	7% (0.9%, 16.,9%)
Bolest Břicha Léčbu ( ≥30% snížení bolesti břicha)	130 (42)	166 (51)	9% (1.6%, 17.0%)
Konzistence Stolice Léčbu ( ≥50% snížení z baseline v dny/týden s uvolněné nebo vodnaté stolice)	154 (50)	170 (52)	2% (-4.7%, 11.0%)
*Intervaly Spolehlivosti byly získány na základě CMH testadjusting pro center a pacientů času na opakování během udržovací fáze., † Primární endpoint ‡ Předměty byly IBS-související bolesti břicha a stolice konzistence respondentů, jestli byli oba týdenní IBS-související bolesti břicha respondérů a týdenní stoolconsistency respondentů v daném týdnu po dobu nejméně 2 týdnů, během Týdnů 3 až 6 in double-blind opakujte první fázi léčby. Týdenní odezva bolesti břicha související s inIBS byla definována jako 30% nebo větší zlepšení odbaseline v týdenním průměrném skóre bolesti břicha., Týdenní odpovídač v stoolconsistency byla definována jako 50% nebo větší snížení počtu dní ina týden se konzistence stolice typu 6 nebo 7 ve srovnání s výchozí hodnotou. Hodnota P pro tento kompozitní koncový bod byla <0.05.

Třicet šest 308 (11.7%) pacientů na placebu a 56 of328 (17.1%) XIFAXAN pacientů léčených reagoval na první opakujte léčbu a neměl opakování známky a příznaky přes léčbu-freefollow-up období (10 týdnů po první opakování léčby)., Míra odezvy byla 5,4% s 95% intervalem spolehlivosti (1,2% až 11,6%).

1. Metody pro ředění antimikrobiální testy citlivosti na bakterie, které aerobně rostou; schválené standardní deváté vydání. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.

2. Metody pro testování antimikrobiální citlivosti anaerobních bakterií; schválené standardní osmé vydání. CLSI dokument M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.

3., Výkonnostní standardy pro testování antimikrobiální citlivosti; dvacátý čtvrtý informační doplněk. CLSI dokument M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.