Beskrivelse af begivenhed
Biologisk krigsførelse er den bevidste brug af levende organismer, eller toksiner, der er afledt af dem, der forårsager sygdom hos mennesker, dyr eller planter, der er i konflikt eller et terrorangreb.1 biovåben omfatter derfor levende organismer og de toksiner, de producerer. Toksiner er biologisk aktive forbindelser, men ikke vokse eller reproducere,2 selvom en gang produceret de kan handle alene uden afhængighed af organismen.,3 i tilfælde af et toksinbiovåben er det den producerede gift snarere end mikroorganismen, der er våbenet.2
flere bakterier i slægten Clostridium producerer toksiner og betragtes som potentielle bioterrorismemidler.4,5 clostridier er gram-positive, nonencapsulated, sporedannende, fermentative, katalase-negative, rektangulære baciller.6,7 af cirka 90 arter vides færre end 20 at være forbundet med klinisk sygdom hos mennesker,5 inklusive botulisme, stivkrampe, gasgangren og madforgiftning.,4,5 Clostridium perfringens,som godt kan være det mest almindelige bakterielle patogen, 5 er allestedsnærværende og findes i jord, vand og mave-tarmkanalerne hos pattedyr, herunder mennesker.8,9 først beskrevet i 1892 overlevelsen af disse bakterier i naturen (selv i barske miljøer) skyldes dens elastiske endosporer. Disse sporer kan spire i en ekstremt kort varighed på mindre end 10 minutter i en vegetativ organisme.10 der er fem stammer af C. perfringens (udpegede typer A til E4), der producerer mere end 20 toksiner, 11 det største antal af bakterier.,12 de største dødelige toksiner identificeret med C. perfringens er alfa, beta, epsilon, iota og enteroto .in.6 Type A C. perfringens, der producerer alfa-toksin, er oftest forbundet med ukompliceret gastroenteritis hos mennesker og myositis og myonekrose, også kendt som gasgangren. Type C C. perfringens forårsager også sygdom hos mennesker, specifikt nekrotiserende enteritis og septikæmi.13 Den eneste kendte rapporterede brug af C. perfringens som biovåben er under Anden Verdenskrig af det japanske biologiske våbenprogram, Unit 731, der brugte granatsplinter forurenet med C., perfringens i et forsøg på at øge forekomsten og sværhedsgraden af sårinfektioner hos mennesker.
Epsilon-toksin, den mest potente clostridial toksin efter botulinum og stivkrampe nervegifte,14 som er en pore-danner toxin9 lavet af C. perfringens type B og D. 4 Disse er de kommensale organismer, hvis primære vært er får, selv om de en gang imellem isolerede fra andre planteædere, såsom geder og cattle15 og sjældent mennesker.16 naturlig infektion påvirker typisk husdyr, primært får og geder, 9, 15, hvor det producerer enteroto .emia9 og pulpy nyresygdom.,7,17 selv om der ikke er rapporter om død hos mennesker fra epsilon to .in15 og kun få rapporter om sygdom hos mennesker,12 dets toksicitet og klinisk patogenese ekstrapoleret fra dyr gør det til et potentielt bioterrorismemiddel.6 af denne grund har de amerikanske Centers for Disease Control and Prevention (CDC) udpeget epsilontoksin som et biologisk middel i kategori B sammen med stafylokok enteroto .in B og ricin.3,18,19
Epsilontoksin fremstilles som et prototo Epin, som spaltes af trypsin, alfa-chymotrypsin og lambda-chymotrypsin (hvoraf de to sidstnævnte også produceres af C., perfringens) i den aktive form.8,9,12 denne aktive form er cirka 1000 gange mere giftig end prototo .in.8,20 ved en naturlig infektion hos planteetere resulterer en stor dosis intraintestinal epsilontoksin i øget intestinal permeabilitet, hvilket letter indtræden af C. perfringens fra tarmen ind i den systemiske cirkulation med hæmatogen spredning til alle organer,12,21 primært hjernen, lungerne og nyrerne.8,9 toksinet kommer ikke ind i cellerne og har ingen intracellulær aktivitet.,21 Det binder snarere til en receptor på cellemembrane22 og oligomeriserer for at danne en pore, hvilket skaber en ikke-selektiv diffusionskanal til hydrofile opløste stoffer.9,15,21,23 på denne måde ligner det andre poredannende toksiner, især aerolysin.9,12 Ionskift gennem denne pore fører til et hurtigt fald i intracellulært kalium, stigning i intracellulært chlorid og natrium og en langsommere stigning i intracellulært calcium.9,21 udstrømningen af intracellulært kalium forårsager blebning af plasmamembranen, hævelse af celler,lysering, 15 og celledød.,21 Denne afbrydelse i det vaskulære endotel fører til osmotisk ændringer, herunder ekstravasation af serum-proteiner, og de røde blodlegemer og massive edema18, der involverer hjernen,24,25 nyrer, lunger,26 og leveren,27 klinisk manifesterer sig som cerebral ødem,24,25 pulmonal ødem,4,24,25 perikardiel væskeansamlinger,15,25,28 nyre ødem,25 og gastrointestinal lidelse.29
i dyreforsøg akkumuleres epsilontoksin indgivet intravenøst fortrinsvis i hjernen., Ud over poredannelse forstyrrer epsilontoksin også det cellulære cytoskelet, 9, som gør det muligt effektivt at krydse blod-hjernebarrieren.9,30 patologiske ændringer er karakteriseret ved fokal for diffus14 flydende nekrose og perivaskulært ødem i den indre kapsel, thalamus, cerebellar hvidt stof, 12 og meninges.7 ved høje doser skyldes neurotoksiciteten af epsilontoksin stimulering af presynaptiske neuroner, hvilket fører til overdreven frigivelse af glutamat.12,14,31 i mindre grad forårsager epsilontoksin også frigivelse af dopamin14 og gamma-aminosmørsyre (GABA).,31 selvom kontroversielt, epsilontoksin er rapporteret at virke direkte på myelin i perifere og centrale nervesystemer.12,30 bortset fra hjernen akkumuleres epsilontoksin også i nyrerne,26 hvor nekrose af nyrebarken (såkaldt “pulpy nyresygdom”) kan forekomme.7,17
den potentielle virkning af et epsilontoksinbiovåben på mennesker skal ekstrapoleres fra dyreforsøg., Undersøgelser hos får, geder og mice4 antyder, at indånding af mennesker kan føre til skade på pulmonale vaskulære endotelceller, hvilket resulterer i lungeødem med høj permeabilitet og hæmatogen spredning til nyrerne, hjertet og centralnervesystemet.15 centralnervesystemet er det primære mål for epsilontoksin.14 Derfor er den mest klinisk signifikante præsentation hos mennesker neurologisk stimulering på grund af frigivelsen af det e .citatoriske neurotransmitter glutamat.30 Dette kan manifestere sig som ataksi, svaghed, svimmelhed,32 rysten,27 og anfald.,30 koma er en potentiel sen præsentation.32 pulmonale manifestationer på grund af inhalationseksponering kan omfatte luftvejsirritation, hoste, bronchospasme, dyspnø,32 åndedrætsbesværssyndrom hos voksne og åndedrætssvigt.32 kardiovaskulære abnormiteter kan omfatte takykardi,hypotension,32 eller hypertension, 12, der fører til efterfølgende kardiovaskulær sammenbrud.24 Gastrointestinal nød kan forekomme som kvalme, opkast,diarr., 29,32 svær abdominal kramper og distention, 29 og nedsat tarmmotilitet.,12 Epsilon-toksin toksicitet kan resultere i hyperglykæmi og glycosuria12 på grund af ændret levermetabolisme af glycogen.27 pancytopeni er en sen komplikation, der resulterer i blødning, blå mærker og immunsuppression.32,33 Indledende laboratorieundersøgelser kan afsløre anæmi forårsaget af intravaskulær hæmolyse, trombocytopeni, forhøjelse af serum-aminotransferase, og hypoxi.33 nyrecelletoksicitet er påvist i in vitro-undersøgelser med humane nyrecellelinjer, hvilket antyder, at nyresvigt kan være et klinisk træk ved human sygdom.,12,34,35
Produktion af epsilon-toksin som en bioweapon vil sandsynligvis afhænge af kemisk syntese snarere end gæring fra C. perfringens på grund af begrænsninger af tid og økonomi.36 de forventede primære veje til massespredning af epsilontoksin ville være som en aerosol,15, 24,32, 37 i fødevarer eller i vand.32 Da epsilontoksin optages fra tarmen hos syge dyr, kan fødevareforurening være den vigtigste og naturlige vej til et bioterrorangreb., I et aerosoltoksinangreb er formodningen, at toksinet bevarer sit skadelige potentiale i 8 timer, når det først er frigivet.38 At bruge epsilon-toksin som en effektiv aerosolmaterialer biologiske våben, terrorister ville være nødvendigt at fremstille en spray aerosol af renset toksin,39 med partikler, der spænder fra 0,5 til 5 µm i diameter—den “ideelle” partikelstørrelse for optagelse i kredsløbet via lunge rute., Partikler inden for dette størrelsesområde forbliver luftbårne i en længere periode og er optimale til at blive ført til de distale luftveje, hvor tilbageholdelse og absorption af et toksin maksimeres. Desuden skal aerosoliserede midler overtrækkes for at overvinde elektrostatiske kræfter og stabiliseres mod miljøstressorer, såsom ultraviolet lys, fugtighedsskift og temperatur. På samme måde opnår aerosoliserede infektiøse biologiske midler (f.miltbrandsporer) deres højeste infektionshastigheder i de distale luftveje.,38 i modsætning til sporerne af Bacillus anthracis er der imidlertid ingen bevis for, at sporer af clostridier kan aerosoliseres for at producere sygdom. Det er vigtigt at bemærke, at epsilontoksin ikke har vist sig at have person-til-person transmission.6
Den anslåede dødelige dosis af epsilon-toksin er 0,1 µg/kg intravenously20 og 1 µg/kg15 inhalationally, selvom den nøjagtige dødelige dosis af lunge eller mundtlige ruter til dels afhænger af den interaktion af toksin med luftveje eller mave-mucosa20 af mennesker. Indtræden af sygdom forventes at være inden for 1 til 12 timer efter eksponering.,29 død kan forekomme inden for 30 til 60 minutter efter symptomdebut hos berørte dyr20; således kan den pludselige begyndelse af klinisk sygdom hurtigt udvikle sig til døden hos mennesker.15,20,32
anerkendelse er afhængig af klinisk skarphed og påskønnelse af præsentationens kontekst, især når en klynge af patienter præsenterer den samme sygdomsform.40 øjeblikkelig diagnose af et epsilon-toksinangreb ville være klinisk og epidemiologisk. Kultur af C. perfringens er kun nyttig, hvis organismen selv, ikke toksinet alene, blev brugt i angrebet.,4 Epsilontoksin kan identificeres via polymerasekædereaktion,en .ymbundet immunosorbentassay (ELISA), 9,39 massespektroskopi,3, 9 eller ved anvendelse af monoklonale antistoffer.39,41 Podninger af næseslimhinden,39 akut serum, og eventuelt vævsprøver skal indsamles, så snart possible42 i samarbejde med de lokale eller statslige sundhedsmyndigheder eller CDC og sendt til en passende reference facility33,42 via laboratoriet response network. De skal emballeres korrekt for at bevare deres biologiske struktur og / eller aktivitet., Fordi disse prøver er også tegn på en forbrydelse, de skal transporteres på en måde, der opretholder en passende kæde af forældremyndighed, som kræves for en sådan bioterrorisme angreb.
