4.1.2 Genomisk Sletning af Exon 3 i Vækst Hormon Receptor (d3-GHR)
Exon 3 af GHR er flankeret af to næsten identiske retroelements består af 251 bp, som er beliggende på 577, og 1821 bp fra exon, hhv. Nogle individer udviser en homolog rekombination af disse to retroelementer og producerer 2.,7-kb sletning, hvilket giver anledning til to forskellige isoformer af GHRGHR: fuld længde GHR, der bevarer den exon 3 (fl-GHR eller fl/fl), og exon-3-slettet GHR (d3-GHR), som er enten homozygote (d3/d3) eller heterozygote (fl/d3). Deletion af e .on 3 frembringer en mangel på aminosyrerester 7-28 og aminosyresubstitutionen A6D tæt på N-terminalen.73 dette inducerer subtile konformationsændringer i det ekstracellulære domæne, som ikke påvirker affiniteten, bindingskapaciteten eller internaliseringen af begge GHR-isoformer, men som kunne lette ligandinduceret aktivering af GHR (fig. 1).,73,80 Omkring 50% af den Vestlige befolkning er homozygot for fl-GHR, 30-40% er heterozygote (fl-GHR/d3GHR) og 10-20% er homozygot for d3-varianten.73,80
foreløbige undersøgelser fandt ikke, at denne sletning havde en betydelig indflydelse på GHRs-funktionen.81,82 efterfølgende rapporter viste imidlertid sin tilknytning til en differentiel GH-transduktion.80
In vitro-undersøgelser har vist, hvordan transkriptionel aktivitet af homo – og heterodimers af d3-GHR er omkring 30% højere end hos fl-GHR homodimers.,80 i denne forbindelse har kliniske studier med børn med GH-mangel, der bærer D3-GHR-varianten, rapporteret en bedre respons på behandling med rekombinant human GH.80,83 I GH-mangel voksne, men nogle undersøgelser,84,85, men ikke alle,86 har vist, at denne øgede følsomhed over for GH-behandling i d3-GHR luftfartsselskaber.
flere undersøgelser, for det meste multicenter, retrospektiv og med et relativt lille antal patienter, har behandlet virkningen af D3-GHR-allelen i akromegali.,87-96 patienter, der bærer D3-GHR-varianten, udviste et tæt forhold mellem serum-GH og IGF-i-koncentrationer; specifikt for en given IGF-I-serumkoncentration var GH-niveauerne lavere i D3-GHR-bærere.87 tilsvarende var tilstedeværelsen af d3-GHR forbundet med en højere frekvens af biokemiske uoverensstemmende resultater med forhøjede IGF-I-niveauer, men normal GH, både under SSA-behandling og efter kirurgisk indgreb. I denne henseende var 70% af dem, der præsenterede biokemiske uoverensstemmende resultater, D3-GHR-allelbærere i en serie på 84 patienter med akromegali.,90 hertil kommer, at I en af de største serie af acromegalic patienter fra et enkelt center,89 patienter med heterodimers d3/fl-GHR, og især dem med homodimers d3/d3-GHR, fremlagt en mere aktiv sygdom, højere forekomst af diabetes mellitus, og lavere sandsynlighed for at opnå tilstrækkelig biokemisk kontrol med enten operation, SSA og/eller strålebehandling. Desuden var IGF-I-niveauer højere hos homo-og Hetero .ygote patienter for d3-GHR i sammenligning med patienter med fl-GHR-allelen., Endvidere blev der observeret utilstrækkelig biokemisk kontrol hos 54% af patienterne, der var fl/fl-GHR, 55% af dem med d3/fl-GHR og 77% af patienterne, der var homo .ygote for D3-GHR-allelen. Denne undersøgelse antydede faktisk, at den bedste forudsigelse af vedvarende forhøjede IGF-I-niveauer under eller efter behandlingen var tilstedeværelsen af D3-GHR-allelen, med endnu bedre forudsigelige værdier end basal GH/IGF-i-niveauer, alder eller tumorstørrelse.89
D3-GHR ‘ s potentielle rolle i akromegali og dens resultat er blevet specifikt behandlet i flere velkendte undersøgelser.,89-91,94,97, 98 ingen af dem fandt en signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af denne allel og basale eller biokemiske egenskaber, skønt der blev fundet subtile forskelle med hensyn til vægt, kropsmasseindeks og procentdelen af makroadenomer i to af dem.,91,94 henvender sig til den potentielle indflydelse af denne exon sletning i udviklingen af følgesygdomme i løbet af long-term follow-up, nogle undersøgelser har beskrevet en større forekomst af osteoarthropathy, vertebrale frakturer, dolicocolon, og polypper i colon, samt en større sandsynlighed for at opretholde en normal tolerance over for glucose, i bærere af d3-GHR variant.,92,93,97
med Hensyn til reaktion på behandling med PEG, i to undersøgelser,91,94, hvor patienterne fik PIND i monoterapi, bærere af d3-GHR allel udstillet et bedre svar: IGF-i normalisering sket tidligere, og der kræves PIND dosis var 21-27% lavere. I mellemtiden viste 94 en multicenterundersøgelse udført af vores gruppe,at tilstedeværelsen af D3-GHR-allelen og det mandlige køn var de eneste to relevante forudsigere af PEG-dosis, der var nødvendige for at opnå IGF-I-normalisering (tabel 1).,30,94 Anden multicenter studie, der udføres i Italien med 127 acromegalic patienter (49% af dem var på kombinationsbehandling med SSA + PIND), fandt ingen association mellem forekomsten af d3-GHR-allel og respons på behandling med PEG, enten når de anvendes som monoterapi eller i kombination ordninger med SSA.,95 Dog, givet de observerede afvigelser fra Hardy–Weinberg ligevægt af d3-GHR genotype distribution i deres undersøgelse, såvel som i tidligere, de foreslog en sammenslutning af d3-GHR variant med en fænotype, der er præget af modstand mod traditionelle behandlinger og problemer med sygdomsbekæmpelse.95
tabel 1. Faktorer, der påvirker doser af Pegvisomant.,ires højere PIND doser
Forkortelser: GH, væksthormon; IGF-I, insulin-lignende vækst faktor; PIND, pegvisomant; d3-GHR, exon-3-slettet GH receptor; GHBP, vækst hormon-bindende protein; SSA, somatostatin analoger.,
tilpasset fra Ref. .
for at opsummere synes sletning af e .on 3 af GHR hos patienter med akromegali at påvirke det kliniske billede af sygdommen, dens sværhedsgrad og måske responsen på PEG. I denne henseende kan blokering af d3-GHR, som er funktionelt mere aktiv, bestemme en større effekt end blokering af den indfødte, fl/fl-GHR, som udviser en lavere funktionel aktivitet., Mulige forklaringer på de uoverensstemmelser, der er observeret i resultaterne fra forskellige undersøgelser, der vedrører det faktum, at exon 3 sletning af GHR gen, der stadig har en begrænset virkning i klinisk endokrinologi,99, eller fordi undersøgelser har inkluderet et lille og heterogen gruppe af acromegalic patienter. Under alle omstændigheder finder undersøgelser, der specifikt vedrører betydningen og den kliniske relevans af d3-GHR i akromegali, nødvendigt for at åbne en ny port til målrettede terapier baseret på farmakogenomik for at tilpasse og individualisere håndteringen af denne sjældne sygdom.
