Sarbecovirus er opstået to gange i det 21.århundrede, hvilket forårsager en verdensomspændende epidemi og pandemi. Den igangværende pandemi af coronavirus sygdom 2019 (Covid-19), sygdommen forårsaget af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-cov-2), har forårsaget en hidtil uset forstyrrelse af det menneskelige samfund. Siden fremkomsten i December 2019 har SARS-cov-2 spredt sig over hele verden, inficeret mere end 70 millioner personer og forårsaget mere end 1, 6 millioner dødsfald fra begyndelsen af December 2020., Tidligere undersøgelser har tydeligt vist, at epidemisk og pandemisk RNA-virusspredning kan vælge for mutationer, der ændrer RNA-viruspatogenese, virulens, transmissibilitet eller en kombination af disse,1 alligevel forbliver denne proces dårligt undersøgt blandt nye coronavirus hos dyr og mennesker.
SARS-cov-2 opstod sandsynligvis fra flagermus, og tidlige stammer identificeret i Chinauhan, Kina, viste begrænset genetisk mangfoldighed, hvilket antyder, at virussen kan være blevet introduceret fra en enkelt kilde.,2 Tidligt zoonotiske varianter i den nye coronavirus SARS-CoV, der opstod i 2003 påvirket receptor-binding domæne (RBD) for spike protein og derved styrket virus-dockingstation og post gennem den menneskelige angiotensin-konvertering–enzym-2 (hACE2) – receptoren.3 i modsætning hertil blev spike-protein RBD af tidlige SARS-cov-2-stammer vist at interagere effektivt med hACE2-receptorer tidligt.,2
Men, på trods af tilstedeværelsen af en CoV RNA korrekturlæsning aktivitet, der giver høj replikation troskab, genetisk epidemiologiske undersøgelser, der gennemføres i slutningen af februar identificeret en ny D614G mutation, der påvirker spike glycoprotein af SARS-CoV-2 stammer fra det sydlige Europa; denne variant har siden spredt sig hurtigt, og er blevet den mest udbredte genotype over hele verden.,4 patienter inficeret med D614G-associeret SARS-cov-2 er mere tilbøjelige til at have højere virale belastninger i det øvre luftveje end patienter inficeret med virusstammer uden mutationen, men sygdommens sværhedsgrad påvirkes ikke. Pseudotypevirus med G614-formen af SARS-cov-2 spike-proteinet er rapporteret at udvise øget infektivitet i kontinuerlige cellelinjer og øget følsomhed over for neutralisering., Derudover har strukturelle analyser afsløret, at RBD af G614-formen af spike-proteinet er mere sandsynligt at antage en “åben” konformation end RBD af forfædres d614-form, hvilket indebærer en forbedret evne til at binde til hACE2-receptoren. Imidlertid mangler offentliggjorte rapporter om isolering af d614g-substitutionen i en autentisk SARS-cov-2 rekombinant levende virus, ligesom undersøgelser af virkningerne af mutationen på In vivo-replikation og patogenese.
Figur 1.
Figur 1., Øget infektivitet af SARS-cov-2, der bærer Spike Protein D614g Substitution.
en undersøgelse for nylig rapporteret af Plante et al.5 viste, at en variant af SARS-CoV-2 regnskabsmæssige spike protein D614G substitution resulterer i øget virus smitte og udbytte i human lunge epithelceller (Panel A), i menneskets primære luftvejene væv (Panel B), og i de øvre luftveje af hamstere (Panel C). Disse data antyder, at d614g-mutationen resulterer i forbedret transmissibilitet., Derudover kan serumprøver fra d614–virusinficerede hamstere effektivt neutralisere G614-viruset fra at inficere celler (Panel D), hvilket antyder, at SARS-cov-2-vacciner, som alle er baseret på d614-varianten af spike-proteinet, vil beskytte mod G614-varianter af virussen.
i en nylig undersøgelse Plante et al. brugt omvendt genetik til at genvinde isogene rekombinante SARS-cov-vira, der koder for d614g-mutationen.5 G614-varianten replikerede mere effektivt end d614-varianten i udødelige celler i kultur og i primære humane luftvejsepitelceller (figur 1A og 1B)., Selv ved D614-til-G614 variant infektion nøgletal 1:1, 3:1 eller 9:1, moderne G614 stamme outcompeted den fædrene D614 stamme i menneskets primære luftvejene epitelceller. G614-varianten syntes også at være mere stabil end forfædrestammen, hvilket antyder, at øget stabilitet kan være forbundet med øget infektivitet, skønt der vil være behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte dette fund.
i undersøgelser med hamstere inficeret med d614-eller G614-varianter, Plante et al., viste, at den moderne G614-variant replikerede til højere titere i nasal-vaskeprøver tidligt efter infektion og udkonkurrerede ancestral D614-varianten (figur 1C); disse fund antyder øget kondition i et større øvre luftvejsrum, der potentielt er forbundet med forbedret transmission. SARS-Cov-2 G614-varianten forårsagede ikke mere alvorlig sygdom end forfædrestammen i hamstere, et fund, der understøtter aktuelle fund hos mennesker., Covid-19-vaccinerne, der i øjeblikket evalueres i kliniske forsøg, er baseret på den originale d614 ancestral spike-sekvens; derfor brugte forfatterne et panel med serumprøver til at teste, om G614-varianten er lige så følsom over for neutralisering som forfædrestammen (figur 1D). Heldigvis viste resultaterne, at det er lige så følsomt over for serumprøverne som d614-stammen og dermed kan dæmpe frygt for, at det kunne undslippe vaccine-fremkaldt immunitet.
Plante et al., har fremlagt bevis for det genetiske og molekylære grundlag for forbedret egnethed af G614-varianten over forfædres stammer, hvilket giver stærk støtte til sin rolle i at lette global spredning. I modsætning til varianter i SARS – cov 2003-epidemistammen kan dem i SARS-cov-2 pege på nye mekanismer, der er forbundet med pandemisk spredning i humane populationer., Ud over at vise den kritiske betydning af at blande genetiske epidemiologiske undersøgelser med empiriske molekylære virologiske undersøgelser for at forstå pandemisk virusudvikling og spredning, rejser resultaterne kritiske spørgsmål vedrørende de fremtidige evolutionære baner i SARS-Cov-2 G614-varianten. Disse spørgsmål er især vigtige på et tidspunkt, hvor miljøbelastning, såsom udvidelse af besætningsimmunitet, vaccineinduceret immunitet, antivirale terapier og strategier for folkesundhedsintervention, kan-gennem selektivt tryk — fremme virusoverlevelse og flugt., Vil disse selektive pres køre antigene variation, fremme virus stabilitet og overførbarhed, ændre virus virulens og patogenese, eller kørsel SARS-CoV-2 til udryddelse, eller til alternative værter som reservoirer? Plante et al. formulere et kritisk behov for proaktiv, snarere end reaktiv, sporing af SARS-cov-2 og andre potentielle nye coronavirus.
