RESISTENS over FOR β-LACTAM ANTIBIOTIKA
Penicillin er den ældste β-lactam antibiotikum; efterfølgende udvikling har inkluderet en hel vifte af β-lactam-baseret antibiotika, som den første generation gennem den fjerde-generations cefalosporiner, monobactams og sidste valg. Næsten umiddelbart efter indførelsen af penicillin blev resistens observeret i stafylokokker. Β-lactam-antibiotika interfererer med cellevægssyntese ved at binde en .ymer kaldet penicillinbindende proteiner (PBP ‘ er)., Resistens over for β-lactamer skyldes hovedsageligt enten tilstedeværelsen af β-lactamaser, som ødelægger lactamringen eller tilstedeværelsen af ændrede PBP ‘ er, som ikke hæmmes af disse antibiotika. I Gram-positive bakterier udskilles β-lactamase i det ekstracellulære miljø, og i Gram-negative bakterier udskilles det i det periplastiske rum. Hvorvidt β-lactam-antibiotikumet er effektivt mod bakterien afhænger af en række faktorer (fig. 131.,1), herunder:2
•
koncentrationen af antibiotika i miljøet;
•
den sats, der træder gennem den ydre membran (i tilfælde af Gram-negative bakterier);
•
den mængde af β-lactamase;
•
hydrolyse sats for antibiotika af β-lactamase; og
•
affiniteten af PBPs for antibiotika.
antallet af β-lactamaser er steget støt siden indførelsen af penicillin. Β-lactamaser er klassificeret efter deres funktionelle aspekter.,3 Dette system er baseret på hydrolysehastigheder for et antal substrater og inhiberingsniveauet med clavulansyre, men enkle punktmutationer kan ændre klassificeringen. De er også blevet klassificeret i henhold til nukleotidsekvenserne, der koder for β-lactamaser.4 klasser A, C og D har en serin på deres aktive sted, mens klasse B har et .inkatom på det aktive sted. Klasse A-en .ymer kodes for det meste på plasmider, mens klasse C-en .ymer generelt er kromosomalt kodet, skønt generne for disse β-lactamaser også i stigende grad findes på plasmider., Klasse A-en .ymer udtrykkes generelt konstitutivt. Klasse C-en .ymgener er til stede i næsten alle Gram-negative baciller undtagen Salmonella spp., men deres tilstedeværelse fører ikke nødvendigvis til modstand. Klasse C-en .ymer er normalt inducerbare, og der kræves i alt fire gener til ekspression af β-lactamaseaktivitet. Escherichia coli besidder ampC -, ampD-og ampG-generne, men mangler ampR-genet. Hvorfor E. coli besidder tre af disse gener og mangler den fjerde er uklar. Klasse D er en begrænset gruppe af en .ymer, der er i stand til at hydrolysere o .acillin; de er relateret til klasse C-en .ymer., Klasse B er af stigende betydning, fordi mange fungerer som carbapenemaser. Β-lactamaser varierer mellem 30 og 40 kDa i størrelse.
Den hyppigste ß-lactamases i Enterobakterier er TEM-1, TEM-2 og SHV-1 (TEM er de tre første bogstaver af navnet på den patient, som isolere blev opnået, SHV står for sulfhydryl variabel). Dette er enkle penicillinaser, og deres aktivitet kan hæmmes af forbindelser, såsom clavulansyre og ta .obactam, hvorved penicillinderivater bliver aktive igen., Imidlertid kan tem-og SHV-en .ymer let opnå et bredere spektrum gennem mutationer, hvilket kan føre til resistens mod tredje generation af cephalosporiner. Inaktivering af aztreonam, ceftazidime, cefotaxime eller ceftriaxon betragtes som en indikator for tilstedeværelsen af sådan en extended-spectrum β-lactamase (ESBL). Imidlertid kan disse antibiotika også inaktiveres ved overproduktion af ampC.
resistens over for tredje generation af cephalosporiner blev først beskrevet i 1983 og blev medieret af et plasmid, der koder for en TEM-relateret β-lactamase., Størstedelen af ESBLs findes i Klebsiella pneumoniae, men også i stigende grad i andre Enterobacteriaceae. E .tended-spectrum β-lactamaser kodes af plasmider og er meget overførbare. Mere end 160 TEM-type og 100 SHV-type β-lactamases har været beskrevet; næsten halvdelen er ESBLs, men mindst 10 medlemmer af TEM-familie er ikke længere hæmmes af clavulansyre (inhibitor-resistente TEM). Derudover er 60 Ct.-M-type og 10 O .a-type ESBL ‘ er kendt. Udover disse almindeligt forekommende ESBL-familier, andre ESBL ‘ er er blevet beskrevet.,5
nogle plasmidkodede cephalosporinaser, der også kaldes cephamycinaser, er afledt af plasmidkodede ampC-lact-lactamaser, men produceres konstitutivt. Forekomsten af plasmidkodede ampC-lact-lactamaser blandt Enterobacteriaceae er stigende. Yderligere spredning af disse gener gennem hospitalet eller samfundet kan yderligere bringe brugen af cephalosporiner i fare.en anden gruppe omfatter carbapenemaserne. Disse en .ymer inaktiverer de meget aktive carbapenemer, såsom imipenem og nye carbapenemer, såsom ertapenem og doripenem., Tidligere blev disse en .ymer kun kodet kromosomalt, men i stigende grad findes generne, der koder for disse β-lactamaser, også på plasmider. Dette vil føre til en stigning i modstanden mod carbapenemer. Resistens er dog stadig sjælden med undtagelse af Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter spp. Mange carbapenemaser tilhører klasse B. imidlertid, en O .a carbapenemase, som er et Klasse A-en .ym, er blevet rapporteret. Derudover er tre K. pneumoniae carbapenemaser (KPC) kendt., Disse en .ymer er også rapporteret i andre Enterobacteriaceae, herunder Salmonella, og har forårsaget flere udbrud i det østlige USA.ændrede PBP ‘ er er også en væsentlig årsag til resistens over for β-lactam-antibiotika. En ændret PBP er involveret i methicillinresistens i stafylokokker. Både MRSA og methicillinresistente Staphylococcus epidermidis (MRSE) er vigtige årsager til nosokomiale infektioner. Disse infektioner er vanskelige at behandle, fordi både MRSA og MRSE generelt er multiresistente og modtagelige for kun et begrænset antal antibiotika.,
denne PBP2a kodes af mecA-genet. Regulering af methicillinresistens er kompleks. Ekspression kan være heterogen, og kun få celler udtrykker fænotypen, selvom alle celler er genotypisk identiske og besidder mecA-genet. Gennem mutation kan resistensfænotypen blive homogen, hvilket er tilfældet i de fleste isolater. Udtrykket er også påvirket af plasmid-kodet β-lactamase regulerende (blaR) systemer blaR1 og blaI inducer-repressor system, som interagerer med mec-forbundet mecR1 og mecI system.,6 mec-determinanten ser ud til at stamme fra koagulase-negative stafylokokker, som har en meget højere forekomst af genet, og horisontal overførsel ser ud til at finde sted regelmæssigt.
mecA-genet er placeret på en stafylokokk kromosomkassette (sccmec). Seks grundlæggende typer af sccmec er blevet beskrevet baseret på typen af CCR-gener og tilstedeværelsen eller fraværet af de komplette Meci-og mecR-gener (MEC-kompleks A og B) (fig. 131.2). Inden for disse basistyper er der observeret betydelig variation., Dette skyldes delvis indsættelsen af resistensplasmider og/eller transposoner i nogle sccmec. Ccr-generne er stedspecifikke rekombinaser, der genkender de direkte gentagelser og er involveret i mobiliseringen af SCC-elementer og derved deres overførsel mellem forskellige stafylokokker. SCCmec er altid integreret i ORF. – genet af stafylokokker.7 foruden tilstedeværelsen af mecA er nogle methicillinresistente stammer overproducenter af β-lactamaser.,8,9
resistens over for penicillin i Streptococcus pneumoniae skyldes også tilstedeværelsen af ændrede PBP ‘ er, og denne mekanisme kan være ansvarlig for kromosomalt medieret penicillinresistens i N. gonorrhoeae. I Enterococcus faecium er mutationer i PBP5 ansvarlige for resistens over for ampicillin. Ampicillinresistens findes ofte i hospitalsrelaterede stammer. Vancomycinresistente kliniske isolater er ofte også ampicillinresistente.
en reduktion i poriner i Gram-negative bakterier som Enterobacteriaceae, og især i P. aeruginosa og Acinetobacter spp.,, bidrager til β-lactam resistens, men i sig selv er utilstrækkelig til at tage højde for resistens.
