Meiotisk Nondisjunction
Meiotisk nondisjunction fejl er almindelige i mennesker, hvilket resulterer i aneuploidi, en term, der anvendes, når det samlede antal af kromosomer i en celle er ikke en eksakt flere af de haploide antal. Aneuploidi involverer normalt et enkelt kromosom, men i sjældne tilfælde kan det involvere mere end et. 0,6% af nyfødte56 og næsten 70% af spontane aborter.,57 trisomi for alle kromosomer er blevet observeret ved spontane aborter, hvilket indikerer, at nondisjunction for hvert kromosom forekommer.58-60
meiotisk nondisjunction kan kun involvere et kromosom eller hele kromosomsættet. Nondisjunction af et enkelt kromosom vil producere kimceller, der har enten to (disomi) eller nul (nullisomi) kopier af det specifikke kromosom. Hvis en kimcelle med et ekstra kromosom kombineres med en kromosomalt normal kimcelle, vil produktet være trisomisk (dvs.have 47 kromosomer)., Hvis en kimcelle, der mangler et kromosom, kombineres med en kromosomalt normal kimcelle, vil produktet være monosomisk (dvs.have 45 kromosomer). Nondisjunction af hele kromosomsættet vil føre til enten kimceller med to kopier af hvert kromosom eller kimceller uden kromosomer. Den kliniske fænotype og histopatologien af koncepter, der kan være resultatet af numerisk unormale gameter, afhænger af både det samlede antal kromosomer og det relative antal faderlige versus moderkromosomer.
Nondisjunction kan finde sted i enten meiosis I eller meiosis II., Hvis nondisjunction forekommer i meiosis I, vil alle fire produkter af meiose være kromosomalt unormale. To af de fire produkter af meiose vil have to kopier af kromosom, der er involveret i nondisjunction begivenhed, og to af de fire produkter af meiose vil have nogen kopier af det pågældende kromosom. Af yderligere note, i kimceller med to kopier af kromosomet, vil kopierne, selvom de er homologe, ikke være identiske. Homologe kromosomer adskilles ikke ved ikke-disjunktionsfejl i meiosis I, men søsterchromatider adskilles korrekt i meiosis II., Således vil hver af kimcellerne med et ekstra kromosom have et maternelt afledt kromosom og et paternalt afledt kromosom. I mangel af rekombination ville det ene kromosom udelukkende være af moderlig oprindelse og det andet helt faderligt.
Hvis nondisjunction forekommer i meiosis II, påvirkes to af de fire produkter ikke af begivenheden, og to af produkterne vil være unormale. Et unormalt produkt vil have et ekstra kromosom, og det andet unormale produkt mangler det kromosom., Med nondisjunction fejl i meiose II, homologe kromosomer separat korrekt i meiose I, men søster kromatider ikke separat i meiose II. Således, i modsætning til meiose jeg nondisjunction fejl, de to nondisjoined kromosomer ville være genetisk identiske i mangel af rekombination (Fig. 31-7). Denne tilsyneladende trivielle forskel mellem fejl i meiosis I og fejl i meiosis II kan have vigtige kliniske konsekvenser, der diskuteres senere., Desuden har undersøgelsen af forældrenes Oprindelse af kromosomer involveret i aneuploidier ført til vigtige observationer om oprindelsen og meiotisk fase af nondisjunction.
det er vanskeligt at studere meiotisk nondisjunktion for alle kromosomer direkte i gameter og endda indirekte i undfangelsesprodukter, fordi mange aneuploide undfangelsesprodukter går tabt tidligt i graviditeten og aldrig bringes til klinisk opmærksomhed., Men conceptuses med trisomies for nogle kromosomer overlever længe nok til at være klinisk anerkendt, og flere undersøgelser har brugt DNA-polymorfier til at analysere forældrenes oprindelse af det ekstra kromosom i disse tilfælde af trisomi. Disse undersøgelser har vist, at moderlig nondisjunction tegner sig for betydeligt flere tilfælde af autosomal trisomi end faderlig nondisjunction. Til trisomier 13, 14, 15, 16, 18, 21, og 22, moderens nondisjunction tegnede sig for 88%, 83%, 88%, 100%, 93%, 91%, 89% af tilfældene, henholdsvis.,54,61-65 Direkte undersøgelser af aneuploidi i kønsceller give et estimat på 2% til 4% meiotisk nondisjunction i sperm58,66,67 og 13% til 18% meiotisk jeg nondisjunction i oocyter.68,69 disse fund indikerer, at overskuddet af moderlig nondisjunction i forhold til faderlig nondisjunction set i trisomiske konceptuser faktisk afspejler forskelle i hastigheden af nondisjunction i oocytter og spermatocytter. Det er dog stadig muligt, at udvælgelse mod aneuploid sæd forekommer også efter spermatogenese.,
hastigheden af aneuploidi er højere i oocytter end i spermatocytter, og den øges også markant med moderlig (men ikke faderlig) alder.69,70 selvom forholdet mellem øget moderalder og Do .ns syndrom først blev beskrevet i 1933,71, er mekanismen for denne aldringseffekt fortsat fuldt ud belyst. De fleste nondisjunktionsfejl i oocytter forekommer i meiose I, og det er blevet antaget, at den langvarige arrestation i meiose I bidrager til disse fejl.,72
faderlig nondisjunction er mere almindelig i tilfælde af aneuploidi, der involverer kønskromosomer end i tilfælde, der involverer autosomer. Det er blevet antaget, at bivaly bivalenten er mere modtagelig for nondisjunktion end de homologe bivalenter. FISKESTUDIER på sædceller har understøttet denne hypotese, der viser, at antallet af kønskromosomdisomi er to til fire gange højere end disomi for bestemte autosomer.,66,73 firs procent af 45, kar karyotyper kan tilskrives faderlig nondisjunction, skønt nogle af disse tilfælde kan være forårsaget af tidligt tab af Y-kromosomet gennem mitotisk nondisjunction i zygote.74,75 tilfælde af 47, divided .y er fordelt omtrent lige mellem moder-og faderlig nondisjunction.76,77 Dog, som med autosomal trisomies, ekstra X-kromosom er af maternel oprindelse i 90% af tilfælde af 47,XXX.77
Undersøgelser har vist, at rekombination er afgørende for ordentlig adskillelse af de homologe kromosomer., Gærforsøg har vist, at rekombination er nødvendig til dannelse af det synaptonemale kompleks og til fuldstændig parring af homologe kromosomer. Ud fra dette er det blevet antydet, at i mangel af parring og rekombination ville nondisjunction øges.78 hos mennesker har undersøgelser af trisomier 15, 16, 18 og 21 såvel som Af and .y og… vist, at de særlige kromosomer, der er involveret i en specifik nondisjunction-begivenhed, i gennemsnit deltog i færre rekombinationer end normalt.,54,79-83 formodentlig tegner den begrænsede region af homologi, hvor rekombination forekommer i bivaly bivalent, sin øgede modtagelighed for nondisjunction. Interessant nok er den samlede rekombinationshastighed højere i kvindelig gametogenese end i mandlig gametogenese, selvom nogle specifikke kromosomale regioner, inklusive de telomere regioner i mange kromosomer, har højere rekombinationshastigheder hos mænd.84,85
