Indledning
Det er en almindelig praksis ved indberetning af resultater af kræft, kliniske forsøg, hurtig overlevelse baseret på hazard ratio (HR) fra en overlevelses analyse som en “reduktion i risiko for død,” med et beløb svarende til 100 × (1 − T) %. At for eksempel angive, at “drug.reducerer risikoen for at dø med 40%”, baseret på en observeret overlevelsestid på 0.60, er en typisk måde at kommunikere overlevelsesfordel på., Der er behov for særlig omhu ved fortolkningen af sådanne udsagn, da en reduktion i “faren” for en begivenhed kun indebærer en reduktion i risikoen i en bestemt, begrænset forstand. Dette papir vil tydeliggøre forskellen mellem en relativ fare og en relativ risiko. Udvidelse af tidligere korte forklaringer, der tilbydes i,, vi fremhæver vigtigheden af denne forskel og demonstrerer i praksis det 1 minus HR bør ikke fortolkes som en risikoreduktion i den almindeligt forståede forstand af udtrykket., Formålet med denne artikel er således at fremme en bedre forståelse af den type risikoreduktion, som et fareforhold indebærer, og derved tydeliggøre hensigten i kommunikationen mellem praktikere og forskere og etablere et nøjagtigt og realistisk fundament for kommunikation med de vigtigste interessenter—patienterne.,
Hvis det ikke er kvalificeret yderligere, giver en “reduktion i risikoen” for en begivenhed en underforstået holdbarhed af effekt i den forstand, at man ledes til at tro, at for en brøkdel af befolkningen er den pågældende terapeutiske intervention i stand til at eliminere risikoen for, at begivenheden finder sted. Dette kan være en nøjagtig måde at opsummere overlevelsesfordel i en akut risikoindstilling på et passende vartegn tidspunkt, ud over hvilket den akutte risiko praktisk talt er blevet overvundet., Ved undersøgelse af resultater i svær sepsis er det således hensigtsmæssigt at vurdere overlevelsesfordel ved at sammenligne andelen af dødsfald i en eksperimentel og kontrolarm 28 dage efter randomisering i intensivafdelingen og beregne en ægte relativ risiko eller risikoreduktion. Overlevelseskurver i denne indstilling er bifasiske og efter et hurtigt fald fra plateau., Den implicitte antagelse er, at dødsfrekvensen som følge af den akutte sepsisbegivenhed efter 28 dage er meget lav sammenlignet med det første 4‐ugers vindue, og at 28 dage derfor er et rimeligt tidspunkt at vurdere den varige fordel ved interventionen.
i indstillinger som metastatisk kræft i slutstadiet, hvor sygdomsrelateret (og alt for ofte nær) død er en realitet for langt de fleste patienter, er begrebet reduktion i risikoen for død som beskrevet ovenfor ikke relevant., Snarere bliver faren for død og enhver relativ risikoreduktion (målt med 1 minus HR) på grund af en bestemt behandling mere relevant. “Faren” er en øjeblikkelig, i modsætning til en kumulativ risiko. I lay-termer kan faren for en begivenhed på et tidspunkt t betragtes som chancen for, at begivenheden forekommer på tidspunktet t, givet begivenhedsfri overlevelse op til t (Se også forklaringerne i,). Denne risiko er lille over et meget kort tidsinterval, men har en betydelig kumulativ effekt over tid—effektivt beskriver den en begivenhedsrate., En reduktion i dødsrisikoen (rate) betyder, at overlevelsen forlænges, men ikke at risikoen for død er afværget. Antag som et eksempel en bestemt sygdomsdiagnose medfører en 1% fare for at dø pr. Det betyder, at chancerne for at overleve 1 dag med denne diagnose er 99%. Den følgende dag bærer de samme muligheder for at overleve, da denne fare antagelse, så chancerne for at overleve 2 dage er 0.99 × 0.99 = 0.98. Med hver dag, der bærer en 99% chance for overlevelse, er sandsynligheden for at overleve 2 uger 0.9914 = 0.,87, og 6-måneders og 1‐års overlevelseschancerne kan påvises at være henholdsvis 0, 16 og 0, 03. Hvis en effektiv behandling reducerer risiko for død med 40% (dvs, resulterer i en HR-af 0,60), faren er kun 0,6% per dag, hvilket betyder, at chancerne for at overleve 1 dag med denne diagnose er 99.4%, chancerne for at overleve 2 dage er 0.994 × 0.994 = 0.988, og så videre. Fortsætter med at multiplicere disse sandsynligheder ud, kan 6‐måneders og 1-års overlevelseschancer vises at være 0.33 og 0.11. Så mens en 40% fare reduktion (HR = 0.,60) er uden tvivl en imponerende behandlingseffekt, overlevelseschancerne ud over 1 år er slanke i begge behandlingsarme i dette eksempel, og på intet tidspunkt i at følge patienten er den relative reduktion i dødsrisiko lig med 40%. En mere formel illustration, der præciserer konsekvenserne af dette eksempel, er givet i næste afsnit.
Eksempel Baseret på Eksponentiel Overlevelse
I planlægning onkologiske forsøg med overlevelse endpoints, eksponentiel begivenhed gange er typisk antaget, og ofte en rimelig tilnærmelse, især for den samlede overlevelse., Inden for denne ramme, kan du overveje en hypotetisk kontrol kohorte med median samlede overlevelse på 6 måneder og en sammenlignelig gruppe af patienter, hvis behandlingen resulterer i en 40% reduktion i risiko for død, der er en HR = 0.60. Figur Figure11 viser de resulterende overlevelsesfordelinger for forsøgsgruppen (A) og kontrolgruppen (B), betegnet med henholdsvis SE(respectively) og SC (.). Den relative reduktion i risikoen for død op til et hvilket som helst tidspunkt point gives med 1 minus andelen af patienter, der er døde op til tiden.på behandlingsarmen versus kontrolarmen., Dette kan udtrykkes som
Eksponentiel overlevelse-distributioner til en eksperimentel arm (a) og en kontrol arm (b). Fordelingsmæssige former er SE(x) = exp(−rθx) for (en) og SC(x) = exp(−θx) til (b), under forudsætning af hazard rate θ= 0.116 for kontrol arm (giver median overlevelse på 6 måneder) og hazard ratio r= 0.60. Absolut overlevelsesfordel maksimeres ved = = (1/)) (log r r / (r − 1)).,
Det kan påvises, at denne risiko reduktion er mindre end 1 − r på alle indlæg‐baseline observation point og for nogen hazard ratio r < 1 (se Bilag). Med andre ord er den relative reduktion i dødsrisikoen altid mindre, end fareforholdet indebærer. Det er også en faldende funktion af det tidspunkt, hvor det vurderes. I eksemplet i Figur 1,1 indebærer en 40% risikoreduktion risikoreduktion på 25% og kun 14% i henholdsvis 1‐års‐og 2-årsdødelighed.,
en alternativ måde at vurdere behandlingsfordelen på er at overveje den relative overlevelse på et givet tidspunkt, udtrykt som forholdet mellem overlevelsesandelen på kontrolarmen og forholdet på den eksperimentelle arm. Dette er også undertiden bringes i forbindelse med hazard ratio, selv om det er et mål for relativ overlevelse chancer (kontrol versus eksperimentel behandling) snarere end et mål for den relative risiko for død (eksperimentelle versus kontrol behandling)., Fordelen ved dette perspektiv er, at det følger naturligt af en overvejelse af overlevelsesfordelingerne og ikke kræver “inversion” for at beregne dødeligheden. Men forbindelsen mellem Ha .ard ratio og relative overlevelsesrater er også svag. Under antagelse af eksponentiel overlevelse er der kun et post-baseline punkt., hvor den relative overlevelse (forholdet mellem kontrol og eksperimentel arm) er lig med Ha .ard ratio. Dette kan vise sig at være tilfældet for 1R=1 ((logrr − 1), Hvor hazard er farehastigheden for kontroloverlevelsesfordelingen., Et interessant træk ved eksponentiel overlevelse er, at .r også er det punkt, hvor den absolutte overlevelsesforskel mellem eksperimentelle og kontrolfordelinger maksimeres (se tillæg). På dette punkt er af største adskillelse, af nogle regnskabsmæssige de mest gunstige tidspunkt at vurdere, overlevelse, den relative overlevelse ratio er lig hazard ratio r, men den relative risiko for død (eksperimentelle versus kontrol) er betydeligt større end r, at der er risiko reduktion er meget mindre end 1 − r. I eksemplet fra Figur Figure11 med r= 0.,60 maksimeres den absolutte overlevelsesfordel ved 11r = 11 måneder, hvorefter reduktionen i dødsrisikoen er 26%.
efter at Have vist, at den relative risiko reduktion på op til ethvert punkt x er en faldende funktion af x med det maksimale værdi er lig med 1 – HR-kun ved x= 0, og også, at en relativ overlevelse (kontrol versus eksperimentelle arm) er lig med HR på kun en bestemt stilling‐baseline punkt, er det også vigtigt for rimelig balance til at påpege, at den relative stigning i overlevelse (forholdet mellem eksperimentelle versus kontrol arm) op til punkt x er en voksende funktion af x, fra et minimum på 1,0 ved x= 0., Implikationen af dette er, at på tidspunkter, fjernt fra baseline, selv om den relative reduktion i risikoen for død er meget lille, det er primært en funktion af den lille andel af overlevende patienter i begge arme, og den relative stigning i overlevelse er ganske store. I eksemplet med figur Figur1, 1 er den relative reduktion i dødsrisiko ved 2 år 14%, men sandsynligheden for overlevelse op til dette punkt i forsøgsarmen er over tre gange større end i kontrolarmen (19% mod 6%).
