Good Mood

To relativt nye klasser af therapeutics, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) hæmmere og glucagon-lignende peptid 1 (GLP-1) – agonister (tabel 1 og Tabel 2), har været udbredt i praksis for håndtering af diabetes baseret på kliniske forsøg dokumentation for effektiv glycosylated hæmoglobin kontrol, fordele kropsvægten og begrænset risiko for hypoglykæmi. Det er blevet foreslået, at disse stoffer også kan reducere risikoen for hjerte-kar-resultater blandt patienter med diabetes., Denne fordel er for nylig blevet rapporteret i et randomiseret klinisk forsøg med placebo-kontrol (RCT) for GLP-1-agonisten liraglutid (Victo .a) (a). GLP-1-agonister forstærker glukosemedieret insulinsekretion, mens DPP-4-hæmmere forbedrer og forlænger virkningen af endogent udskilt GLP-1.,et=”1″>Exenatide

Exenatide ER Liraglutide handelsnavn Tanzeum Trulicity Byetta Bydureon Victoza, Saxenda Indledende voksne dosis 30 mg subkutant
en gang om ugen 0.,75 mg subkutant
en gang om ugen 5 µg subkutant
to gange dagligt 2 mg subkutant
en gang om ugen 0,6 mg subkutant
en gang dagligt Vedligeholdelse
voksen dosis 30 til 50 mg
subkutant én gang
ugentlige 0,75 til 1.,5 mg
subkutant én gang
ugentlige 10 mg subkutant
to gange dagligt 2 mg subkutant
en gang om ugen 1,2-1,8 mg (Victoza);
3 mg (Saxenda)
subkutant én gang daglig

mens det første valgte lægemiddel i type 2-diabetes er metformin, kræver mange patienter yderligere terapi for at kunne styre blodglukoseniveauerne tilstrækkeligt, og valget af andenlinjeterapier er bedst skræddersyet til individuelle patienter., For eksempel er relativt magre personer med diabetes, der ikke kontrolleres af metformin, gode kandidater til et sulfonylurinstof eller om nødvendigt insulin. I modsætning hertil er der helt klart et behov for et alternativ til blot at eskalere dosis af insulin hos overvægtige patienter med diabetes, der ikke er i stand til bæredygtigt at ændre deres livsstil for at opnå vægttab. Stigende doser insulin i sådanne personer er ofte ineffektive, kan forværre den vægtøgning, og har været postuleret, at bidrage til den øgede risiko for hjerte-kar-sygdom og kræft hos overvægtige patienter med type 2-diabetes.,1 gastrisk bypass-operation er i stigende grad fortaler for disse patienter, men er kun tilgængelig for aminority og kan være forbundet med betydelige komplikationer.2

for Nylig, Vanderheiden og colleagues3 rapporterede et lille 6-måneders forsøg blandt patienter med sygelig fedme (body mass index , 41) og dårligt reguleret type 2-diabetes ordineret høj dosis insulin, som blev randomiseret til at tilsætning af GLP-1 mimetic liraglutide eller placebo., Tilsætningen af liraglutid forbedrede glykæmisk kontrol uden vægtøgning og reducerede insulindosis, hvilket brød cyklussen med eskalerende insulindoser og progressiv vægtøgning. Cirka en tredjedel af patienterne, der fik liraglutid, havde bivirkninger i mave-tarmkanalen, såsom kvalme, i de første uger af behandlingen, men i de fleste af disse forsvandt., Der var også en stigning i pancreas lipase niveauer, som gengiver resultaterne observeret i større Rkf, og spørgsmålet om potentielle negative virkninger af GLP-1 lægemidler på den exocrine bugspytkirtlen, der behandles af Azoulay og colleagues4 i dette nummer af JAMA Internal Medicine.

Denne imponerende stor undersøgelse kombineret med tilbagevirkende kraft observationelle data fra 7 konsortier og fandt ingen øget risiko for pancreatitis hos brugere af GLP-1–baserede lægemidler (DPP-4-hæmmere eller GLP-1 mimetika) sammenlignet med brugere af 2 eller flere andre orale antidiabetika., Den samme gruppe fandt også for nylig ingen øget risiko for kræft i bugspytkirtlen med GLP-1–baseret terapi i den samme undersøgelsespopulation.5 muligheden for GLP-1–induceret pancreatitis først kom op som et signal i FDA ‘ s adverse event reporting system med den første markedsførte GLP-1 mimetic, Exenatide (Byetta). US Food and Drug Administration (FDA) bivirkningsrapporteringssystem viser konsekvent et signal for akut pancreatitis med andre DPP-4-hæmmere og GLP-1-mimetika.6 en årsag til mere bekymring er, at FDA-systemet også viser et signal for kræft i bugspytkirtlen med begge klasser af GLP-1-lægemidler.,6 Det er ikke overraskende, at offentliggørelsen af denne forening satte kontrovers i gang.7 et legitimt argument til forsvar for GLP-1-klassen af lægemidler var, at kliniske forsøg er guldstandarden, og at FDA-bivirkningsrapporteringssystemet er tilbøjeligt til bias og forvirring. Resultater af kliniske forsøg med GLP-1-klassen af lægemidler, der kræves af FDA for at dokumentere kardiovaskulær sikkerhed, har vist for det meste, men ikke alle,8 viste en beskeden stigning i pancreatitis.,9 fraværet af pancreatitis forbundet med GLP-1–baseret terapi i retrospektive analyser, selv i en stor kohorte,falder 4 under guldstandarden, RCT.

den samme kritik kan fremsættes af den retrospektive kohortundersøgelse af den samme gruppe, som ikke fandt nogen sammenhæng mellem bugspytkirtelkræft og GLP-1–baseret terapi.5 Også, da den bekymring, at GLP-1-behandlinger kan forårsage neoplasi vedrører vækstfremmende egenskaber, median varighed af opfølgning i denne kohorte af 1.3-2.8 år er utilstrækkelig til at sikre, at der ikke er nogen øget risiko for kræft i bugspytkirtlen., I betragtning af manglerne i FDA ‘ s bivirkningsrapporteringssystem, og da det ikke er muligt at udføre en RCT af tilstrækkelig størrelse til at tackle potentialet for øgede risici for relativt sjældne hændelser, såsom kræft i bugspytkirtlen, kræves der imidlertid analyser af store patientkohorter efter mere langvarig lægemiddeleksponering. Undersøgelsen magt problem er fremhævet af de 13 vs 5 hændelser af kræft i bugspytkirtlen rapporteret for Liraglutide vs placebo (odds ratio, 2.6; p= .06) i den nyligt offentliggjorte RCT for kardiovaskulær sikkerhed med Liraglutide (Victo .a).,8undersøgelsen, mens den blev drevet til de tilsigtede kardiovaskulære slutpunkter, ikke blev drevet til kræft i bugspytkirtlen, men kan ikke betragtes som betryggende.

en anden rapport i den aktuelle udgave omhandler et andet uventet negativt resultat af GLP-1-mimetisk terapi, galdekanal og galdeblære sygdom. Faillie og kolleger10 undersøgt en primær pleje-database fra det Forenede Kongerige og melder om øget galdeblæren og galdevejene sygdom med GLP-1 mimetics, men ikke DPP-4-hæmmere, som gengiver resultaterne i Rkf af GLP-1 mimetic liraglutide.,11

to mulige forklaringer kan forklare forskellen mellem GLP-1-mimetika og DPP-4-hæmmere. Vægttabet induceret af GLP-1-mimetika kan fremme galdestendannelse. Alternativt, GLP-1 mimetika kan handle farmakologisk på galdeblæren og galdevejene træet ved at nedsætte galdeblære emptying12 og stigende cholangiocyte spredning, der er fremkaldt af GLP-1.13 en Anden mulig uoverensstemmelse mellem DPP-4-hæmmere og GLP-1 mimetika er øget rapporter af kræft i skjoldbruskkirtlen med GLP-1 mimetics, men ikke DPP-4-hæmmere i FDA ‘ s adverse event reporting system.,6, Da der er en kilde af GLP-1 (α-cellerne) i bugspytkirtlen, men ikke skjoldbruskkirtlen eller galde træet, disse afvigelser ville være i overensstemmelse med den farmakologiske tiltag for GLP-1 mimetika på alle steder, men forholdsvis høje koncentrationer af GLP-1 kun opnås ved DPP-4-hæmmere på steder med sekretion.

afslutningsvis giver 3 komplementære rapporter nyttige indsigter for internister, der overvejer andenlinie (efter metformin) behandling for patienter med type 2-diabetes., I den første antyder 3 en lille RCT, at GLP-1-mimetika kan bryde cyklussen med eskalerende insulindoser og progressiv fedme i type 2-diabetes. En anden rapport,4 er baseret på en stor retrospektiv kohorte rettet de mere kontroversielle spørgsmål om uønskede virkninger af GLP-1 baserede lægemidler på bugspytkirtlen, og i modsætning til det højere niveau af dokumentation fra Rkf, fandt ingen øget risiko for pancreatitis, der er forbundet med enten GLP-1 mimetika eller DPP-4-hæmmere. I en tredje rapport blev 10 øget galdesten og galdevejssygdom noteret med GLP-1-mimetika, men ikke DPP-4-hæmmere., Som med alle nye lægemiddelklasser, især når den tilsigtede anvendelse er over lang sigt, er årvågenhed med hensyn til de faktiske langsigtede fordele (endnu ikke etableret med nogen af GLP-1-klassen af lægemidler) vs potentielle bivirkninger vigtig. Hos patienter med ukontrolleret type 2-diabetes og fedme er tilsætningen af GLP-1-mimetika til metformin og om nødvendigt til insulin et logisk valg givet nuværende bevis, hvis der ikke er nogen historie med bugspytkirtel-eller galdesygdom eller kræft i skjoldbruskkirtlen., Den mulige øgede risiko for pancreatitis med GLP-1-klassen af lægemidler, baseret på konsistente fund i tilstrækkeligt drevne RCT ‘ er, virker beroligende lav. Men de uløste bekymring er, om den relativt lave risiko for pancreatitis og mere hyppigt observerede stigning i lipase niveauer herald en subklinisk proinflammatoriske effekt, der på længere sigt kan øge risikoen for kræft i bugspytkirtlen., Med den stigende anvendelse af elektroniske patientjournaler, postmarketing-overvågning for uventede negative resultater med rimelighed fastsættes for alle nye stof klasser, og vil forhåbentlig være mere robust end diagnoser nu i vid udstrækning afhængig af forsikringskrav.