abstrakt
Indledning. Sammenhængen mellem niveauet af systemisk inflammation og systemisk hypertension (sHTN) blandt personer med sarkoidose er ikke tidligere blevet undersøgt. Metode. En retrospektiv undersøgelse blev udført for at undersøge forholdet mellem niveauet af systemisk inflammation i sarkoidose målt ved forskellige seruminflammatoriske markører og sHTN. Resultat. Blandt de i alt 108 sager med sarkoidose (gennemsnitsalder: 53.4 år, 76.9% kvinder), 55 (50.9%) havde sHTN og 53 (49.,1%) var normotensive. ESR var stærkt forbundet med sHTN. Patienter med sHTN havde højere gennemsnit ESR niveauer sammenlignet med normotensives (48.8 ± 35 versus 23.2 ± 27 mm/hr, resp.; ). ROC kurve analyse for ESR afslørede en AUC-værdi af 0.795 (95% CI: 0.692–0.897; ). Med hensyn til CRP, var der en tendens i retning af højere middelværdier i sHTN gruppe (3.4 i forhold til 1,7 mg/L; ) og markant højere forekomst af sHTN i højeste CRP kvartil i forhold til den mindste (69.6% versus 30%, ELLER 4.95; ). ROC-kurveanalyse for CRP viste en AUC-værdi på 0, 644 (95% CI: 0, 518–0, 769; )., Ved multivariat analyse forblev ESR og CRP uafhængige forudsigere for sHTN blandt personer med sarkoidose. Konklusion. Systemisk inflammation er forbundet med tilstedeværelsen af sHTN i sarkoidose.
1. Indledning
Inflammation er anerkendt som en af de vigtigste sygdomsfremkaldende element i udviklingen af pulmonal arteriel hypertension (PH) med flere undersøgelser, der viser en signifikant sammenhæng mellem systemiske inflammatoriske markører og PH . Betændelse er også en forløber for udvikling og progression af åreforkalkning og systemisk hypertension (sHTN)., Sammenhængen mellem C-reaktivt protein (CRP) og sHTN har været etableret i flere cross-sectional undersøgelser , især efter fremkomsten af høj følsomhed CRP (hs-CRP) – analyser er i stand til at detektere niveauer, der tidligere blev anset for at være normal. Højere niveauer af CRP, kan bidrage til udvikling af sHTN gennem reduktion af endothelium-afhængig afslapning ved reduktion af nitrogenoxid produktion i endothelial celler , hvilket resulterer i vasokonstriktion og øget produktion af endothelin 1 ., CRP kan også fremme åreforkalkning gennem opregulerende angiotensin type 1 receptorekspression . En anden markør for systemisk inflammation, er albumin, som er en akut fase reaktanter, der er påvirket af flere faktorer, primært herunder underernæring og betændelse, som kan reducere albumin niveauer uafhængigt af patientens ernæringsmæssige status . Andre inflammatoriske markører inkluderer erythrocytsedimentationsrate (ESR), ferritin, angiotensin-konverterende en D.ym (ACE) og 25 OH D-vitamin.,
Sarkoidose er en systemisk inflammatorisk sygdom, der er forbundet med højere forekomst af PH-ikke kun i tilfælde med dokumentation af avancerede parenkymalt fibrose, men også i de tilfælde uden væsentlig interstitiel lungesygdom. Faktisk kan antiinflammatoriske terapier have indflydelse på udviklingen af sarcoidose-associeret PH . Forholdet mellem kronisk granulomatøs inflammatorisk sygdom og systemisk hypertension var ikke tidligere blevet undersøgt., Formålet med denne undersøgelse var at undersøge forholdet mellem graden af systemisk inflammation målt ved forskellige inflammatoriske markører og sHTN hos sarkoidosepatienter.
2. Materialer og metoder
Dette er en retrospektiv observationsstudie af på hinanden følgende voksne forsøgspersoner >18 år, der blev diagnosticeret med sarkoidose ved University of Illinois i Chicago mellem januar 2010 og januar 2015., Diagnosen sarkoidose blev udført i henhold til European Respiratory Society (ERS), American Thoracic Society (ATS) og World Association of Sarkoidose og andre Granulomatøs Lidelser (WASOG) kriterier . Institutional Revie.Board for University of Illinois i Chicago godkendte undersøgelsen og frafaldt behovet for patient samtykke (godkendelsesnummer for 20130195001). Sager blev opdelt i to grupper baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af en underliggende diagnose af sHTN., Diagnosticering af sHTN blev udført i henhold til den syvende rapport fra den fælles nationale udvalg retningslinjer (JNC 7), hvis blodtryk var ≥140/90 mmHg i mindst to separate besøg, eller hvis patienten har taget blodtrykssænkende medicin(s).
De inflammatoriske markører evalueret i denne undersøgelse blev serum ESR, CRP, albumin, ferritin, ACE, og 25-OH-vitamin D. Patienter, der havde været rutinemæssigt testet for disse inflammatoriske biomarkører til at spore behandling svar på flere besøg i løbet af et år. Vi brugte de gennemsnitlige registrerede værdier for ESR, CRP albumin, ferritin og 25 OH D-vitamin., Data om patientdemografiske egenskaber, medicinske comorbiditeter, kliniske og laboratorievariabler, lungefunktionstest (PFT), behandling og resultat blev indsamlet. Blodprøveudtagning for biomarkører blev udført ved venepunktur. ESR blev læst efter 30 minutter af sengeleje og referenceområdet for det er 0-20 mm/time. Blod niveauer af CRP blev målt ved at immunonephelometry og referenceområdet for CRP var 0,5–2 mg/L. Albumin er målt ved protein-elektroforese og rapporteret i gm/dL., Serum 25 (OH) vitamin D blev analyseret ved anvendelse af et konkurrencedygtigt proteinbindingsassay, der anvender automatiseret kemiluminescens og udtrykt i ng/mL. Serumferritinkoncentrationen bestemmes ved en immunymimmunoassay og udtrykkes i µg/L.
2, 1. Statistisk analyse
primær analyse var at sammenligne biomarkørværdier mellem sarkoidosetilfælde med og uden sHTN. Kontinuerlige variabler udtrykkes som middel deviation standardafvigelse eller median og interkvartilt område (i .r) og sammenlignes ved hjælp af Student-test., Kategoriske variabler beskrives som tæller og procenter og sammenlignes ved hjælp af CHI-s .uare testen., For at undersøge effekten af at øge ESR, CRP, og albumin niveau på forekomsten af sHTN, har vi inddelt kohorte i 4 grupper i henhold til de 4 kvartiler af ESR, CRP, og albumin, og Cochran-Mantel-Haenszel fælles odds ratio test blev anvendt til at vurdere odds ratio (OR) og værdi for forekomsten af forhøjet blodtryk i 2nd, 3rd, og 4th ESR og CRP kvartiler hjælp af den første kvartil, som komparator, eller 1., 2., og 3. kvartil hjælp fjerde kvartil som et sammenligningsgrundlag i tilfælde af albumin., Chi-s .uare test blev brugt til at detektere, om tendensen i sHTN-prævalens på tværs af de fire ESR-og CRP-kvartiler var betydelig eller ej. En ROC (receiver operating egenskaber) kurve analyse blev gennemført for at opdage den ideelle cutoff værdi af ESR, CRP, og albumin, der giver den højeste sensitivitet og specificitet for at forudsige sHTN og til at beregne arealet under kurven (AUC). For at undersøge uafhængige forudsigere for sHTN hos sarkoidosepatienter og undgå forstyrrende faktorer brugte vi en multivariat logistisk regressionsmodel med baglæns trinvis eliminering., De variabler, der blev anvendt i modellen, var enten de variabler, der opnåede statistisk signifikans ved en enkelt analyse, eller variabler, der anses for at være klinisk relevante. En værdi mindre end 0,05 betragtes som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser var 2-sidede. Data blev analyseret ved hjælp af IBM SPSS 21.0 statistisk soft .are (IBM SPSS Version 21.0, Armonk, NY).
3. Resultater
3.1. Patienten Egenskaber
alt 108 sager diagnosticeret med sarkoidose blev inkluderet i undersøgelsen, blandt hvilke 55 patienter (50.9%) havde sHTN og 53 (49.1%) var normotensive., Den gennemsnitlige alder af undersøgelsespopulationen var år, 76,9% var kvinder, 70% var afroamerikanere, og den gennemsnitlige varighed af sarkoidose var 12 år. Resultaterne af en enkelt sammenligning af baseline demografiske, kliniske og laboratorie egenskaber, PFT, echocardiographic data, og behandling i sarkoidose forsøgspersoner med og uden sHTN er opsummeret i Tabel 1. Sammenlignet med normotensive patienter, dem med sHTN var ældre (56 versus 50.6 år ), havde en højere body mass index (33.5 versus 30.2 Kg/m2 ), havde en højere andel af African American race tilsvarende indsats (89.1% mod 50.,9%,), og havde en længere gennemsnitlig varighed af sarkoidose (14,3 versus 10 dage,). Pulmonal-wise, fag med sHTN har en højere andel af PH (37% versus 15.1%, ), var mere tilbøjelige til at klage af dyspnø (62.7% versus 43.1%, ) og havde signifikant lavere lungefunktion værdier (FVC%, FEV1%, TLC%, og DLCO). De fleste af undersøgelse kohorte (83%) var der modtager mundtlige steroider, 43.9% var på sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, 29.6% var på methotrexat, og 4,7% var på azathioprin. Efter 5 år var 84 sager stadig tilgængelige for opfølgningsinformation, mens resten gik tabt til opfølgning.
3, 2., Sammenhæng mellem ESR og systemisk Hypertension
forsøgspersoner med sHTN havde signifikant højere middel-og median ESR-niveauer (tabel 2). Endvidere steg forekomsten af sHTN markant fra 1. til 4. ESR-kvartil, hvor rå prævalensrater for sHTN var henholdsvis 10%, 40.9%, 63.2% og 75% (værdi for tendensen = 0.0001). I alt 23 forsøgspersoner (67, 6%) i sHTN-gruppen havde ESR-niveauer i 3.eller 4. højere kvartiler sammenlignet med kun 11 (32, 4%) af forsøgspersoner uden sHTN ()., Ved hjælp af Cochran-Mantel-Haens .el-metoden, sammenlignet med det laveste ESR-kvartil, var eller at have sHTN 6.2 (), 15.4 () og 33.8 () for henholdsvis 2., 3. og 4. ESR-kvartiler. ROC kurve analyse udført for at afsløre de bedste cutoff værdi for ESR i at forudsige sHTN i sarkoidose patienter viste en AUC-værdi af 0.795 (95% CI 0.692–0.897, ) (Figur 1). En cutoff-værdi for ESR på 30 mm / time gav en 62% følsomhed og 80% specificitet til forudsigelse af tilstedeværelsen af sHTN i denne sarkoidosepatientkohort.,
3.3. Sammenhæng mellem CRP og systemisk Hypertension
3.4. Association mellem Hypoalbuminemia og Systemisk Hypertension
3, 5. Forholdet mellem Andre Inflammatoriske Markører og Systemisk Hypertension
Vi har også evalueret forholdet mellem sHTN og andre utraditionelle markører for inflammation, herunder ferritin, ACE, og 25-hydroxy vitamin D., På enkelt analyse, der var ingen signifikant forskel mellem dem med sHTN og normotensive personer med hensyn til den gennemsnitlige ferritin-niveau (245 versus 83 µg/L ), betyder ACE niveau (52.9 versus 71.4 U/L ), og mener 25-OH-vitamin D (15.7 versus 16.5 ng/mL ).
3, 6. Multivariabel logistisk regressionsanalyse
multivariat logistisk regressionsanalyse med baglæns trinvis eliminering ændrede ikke det positive dosis-respons-forhold mellem ESR-og CRP-niveauerne og prævalensen af sHTN., I den multivariate logistiske regression model (, Nagelkerke , og fra Hosmer og Lemeshow = 0.775), fandt vi, at der ESR niveauer i 3. – og 4 kvartiler kombineret (ELLER 3.165, 95% konfidensinterval 1.044–9.593, ) og CRP-niveauet i 4. kvartil (ELLER 6.057, 95% konfidensinterval 1.567–23.415, ) var uafhængige prædiktorer for et emne med sarkoidose har sHTN efter justering for alder, køn, body mass index, dyslipidæmi, sarkoidose varighed, brug af orale steroider, og hypoalbuminemia., Vi har ikke fundet en sammenhæng mellem andre inflammatoriske markører såsom ferritin, 25-OH-vitamin D-niveau, og neutrophil-til-lymfocyt-forholdet og sHTN på enkelt eller multivariable analyse. De variabler, der anvendes i den multivariate model, vises som en skovplot (figur 3).
4., Diskussion
Vi var i stand til at vise i denne retrospektive analyse, at der eksisterer et uafhængigt forhold mellem graden af systemisk inflammation og sHTN hos sarkoidosepatienter. Tidligere arbejde viste, at ESR-og CRP-niveauer er højere hos sarkoidosepatienter sammenlignet med kontroller. Vi har observeret, at blandt sarkoidose emner, ESR og CRP niveauer er næsten dobbelt så høj i hypertensive patienter sammenlignet med normotensive patienter (48.8 versus 23.2 mm/hr, for ESR, og 3.4 versus 1.7, for CRP)., Endvidere understøttes forbindelsen mellem sHTN og betændelse af den trinvise stigning i sHTN-prævalens på tværs af kvartiler af både ESR og CRP. Disse resultater indebærer, at en mere intens inflammatorisk respons kan have et vigtigt patofysiologisk Bidrag til udviklingen af sHTN i sarkoidose. Patienter med pulmonal sarkoidose og systemisk hypertension også havde signifikant højere frekvens af pulmonal hypertension (), hvor inflammation er en anerkendt faktor i dens patogenese.,
sammenhængen mellem CRP og sHTN er tidligere påvist i andre undersøgelser, der ikke er relateret til sarkoidose. For eksempel, i en tværsnits-undersøgelse af 300 emner ≥30 år gamle, Bautista og kolleger fandt, at forekomsten af sHTN var 1.56 gange (95% CI 1.14–2.13, ) højere i emner i fjerde kvartil af CRP, som i forhold til fag i første kvartil ., I en senere tværsnits-undersøgelse af 8347 tilsyneladende sunde Koreanerne, Sunget og kolleger fandt en signifikant positiv sammenhæng mellem blodtryk og CRP-niveau () efter justering for confounding variable, forekomsten af CRP, hypertension var signifikant højere i fag i den anden, tredje, og fjerde kvartiler af CRP i forhold til fag i første kvartil . Endvidere viste CRP sig at være en forudsigelse for fremtidig udvikling af hypertension. I en analyse af Womenomen ‘ s Health Study blev 20.525 kvinder med oprindeligt normalt blodtryk fulgt op for 7.,8 år og CRP viste sig at være signifikant forbundet med en øget risiko for at udvikle sHTN over tid . Desuden, Odense og kolleger fundet en signifikant positiv korrelation mellem det systoliske blodtryk og CRP niveauer, med betydeligt højere niveauer i den resistent hypertension gruppe, sammenlignet med kontrolleret hypertension gruppe ( versus 4.2 ± 4.8, ) . Disse undersøgelser udnyttede hypotesen om, at inflammation er vigtig i patogenesen af sHTN., I vores undersøgelse forsøger vi at vise, om systemisk inflammation forårsaget af andre sygdomme som sarcoidose vil prædisponere for udviklingen af systemisk hypertension, ligesom det disponerer disse patienter til pulmonal hypertension uanset lunge engagement.
i de ovennævnte undersøgelser var forbindelsen af sHTN med forhøjet ESR enten ubetydelig, ikke undersøgt eller ikke rapporteret. Vi fandt imidlertid, at ESR giver den højeste AUC-værdi ved forudsigelse af sHTN sammenlignet med nogen af de inflammatoriske markørundersøgelser., Hypoalbuminæmi er blevet undersøgt i flere luftvejssygdomme og hjertesygdomme og viste sig at være dårlig prognostisk indikator og en uafhængig forudsigelse for dødelighed . En stor prospektiv undersøgelse af patienter på akuttafdelingen viste, at kortvarig dødelighed hos patienter med hypoalbuminæmi var tre gange højere sammenlignet med patienter med normalt albumin efter justering for flere confounders ., Albumin er en negativ akut fase reaktant, der er påvirket af primært to faktorer: patientens ernæringsstatus og inflammation; tidligere undersøgelser viste imidlertid, at inflammation reducerer albumin niveauer uanset patientens ernæringstilstand . Serumalbumin niveau reduceres i akutte og kroniske inflammatoriske tilstande på grund af øget nedbrydning fra den høje kataboliske hastighed ud over dens transudation til ekstravaskulært rum fra øget kapillærpermeabilitet .
den aktuelle undersøgelse er underlagt alle begrænsninger, der er forbundet med ikke-randomiserede observationsstudier., Vores erfaring er fra et enkelt center, designet er retrospektivt, og kohorten er relativt lille på grund af sygdommens sjældenhed. Den vigtigste undersøgelse begrænsning er, at vi ikke har taget højde for, om diagnosen sHTN var foretaget før eller efter diagnosen sarkoidose, og derfor kan en del af disse hypertensive patienter kan have haft sHTN forud for og uafhængig af sarkoidose. Dette er imidlertid meget vanskeligt at kontrollere, da begge sygdomme (hypertension og sarkoidose) er kroniske sygdomme, og det er ikke muligt at kende den nøjagtige begyndelse af enten patologi., Der kan have været forvirrende variabler, der ikke blev behandlet i vores Analyse. For eksempel er det kendt, at sarkoidosepatienter med aktiv sygdom har meget høje niveauer af ESR og CRP . Disse inflammatoriske markører er også signifikant forhøjet i sarkoidose-forbundet med arthritis , erythema nodosum , samtidig bindevævssygdom, eller samtidig, akutte infektioner og disse faktorer er ikke blevet medtaget., Vi har kun brugt sHTN som en diagnose uden at iscenesætte dens sværhedsgrad, og derfor var vi ikke i stand til at studere sammenhængen mellem niveauet af disse inflammatoriske markører og sværhedsgraden af sHTN. ELLER for forekomsten af sHTN hele kvartiler er især forhøjet, fordi det er kendt, at der i sygdomme med stor udbredelse, ELLER kan overvurdere effekten af eksponering (forekomsten af sHTN i denne kohorte er 50.9%).
vi konkluderer, at niveauet af systemisk inflammation hos sarkoidosepatienter—afspejlet af en højere ESR, CRP—kan være forbundet med tilstedeværelsen af sHTN., Denne undersøgelse giver indsigt i den rolle, systemisk inflammation i udviklingen af sHTN som en yderligere komplikation af sygdom, hvilket tyder på betydningen af en tættere opfølgning af blodtrykket hos normotensive sarkoidose patienter med forhøjet inflammatoriske markører. Undersøgelsen kan også stimulere udførelsen af yderligere forsøg på at vurdere betydningen af anti-inflammatoriske lægemidler i kontrol-og/eller regression af sHTN i sarkoidose forsøgspersoner, der havde udviklet sHTN efter diagnosen sarkoidose.,
konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Forfatteres Bidrag
Undfangelse, hypoteser afgrænsning, og design af undersøgelsen var af Mehdi Mirsaeidi og Hesham R. Omar, data, analyse og tolkning af Mehdi Mirsaeidi og Hesham R. Omar, og skriver den på papir eller et stærkt engagement i sin revision, før de blev indsendelse af Mehdi Mirsaeidi, Hesham R. Omar, Golnaz Ebrahimi, og Micheal Campos.
