Blutkrebs wie akute myeloische Leukämie (AML) kann entweder de novo bei einer gesunden Person oder bei Patienten mit einer prädisponierenden Erkrankung namens myelodisplastisches Syndrom (MDS) entwickeln. MDS kann als eine prämaligne Erkrankung angesehen werden, die myeloische Zellen betrifft, während AML ein aggressiver und tödlicher Blutkrebs ist, der durch eine massive Ansammlung bösartiger Blasten im Knochenmark und Blut gekennzeichnet ist. Jedes Jahr 4 von 100.000 Personen in Nordamerika (ca. 1.400) mit MDS diagnostiziert und 2,4 bis 12.,6 pro 100.000 (ca. 1.200) mit AML diagnostiziert. Standardtherapien für MDS und AML umfassen eine Chemotherapie mit Arzneimitteln namens Azacytidin oder Decitabin, die chemische Modifikationen im Kern von Blutkrebszellen so vornehmen, dass der genetische Entwurf, die DNA, der Krebszellen verändert wird. Die Behandlung von AML-Patienten umfasst eine Chemotherapie mit Cytarabin, die die DNA der sich schnell teilenden Leukämiezellen schädigt und diese abtötet. Scheitern diese Therapien, erhalten AML-Patienten eine Blutstammzelltransplantation., Trotz der jüngsten Fortschritte bei diesen Behandlungen entwickeln viele MDS-Patienten schnell eine aggressive AML und sterben an dieser Krankheit, was zeigt, dass neue oder verbesserte Therapien dringend benötigt werden.
Wir haben beobachtet, dass eine Untergruppe von MDS-Patienten, die eine Genvariante namens GFI136N tragen, gegen Azacytidin-oder Decitabin-Behandlung resistent sind und sehr schnell eine AML entwickeln. Diese Hochrisikopatienten erliegen ihrer Krankheit viel früher als Patienten, die diese Genvariante nicht tragen., Wir wissen aus früheren Studien mit Mäusen, die wir entwickelt haben, um diese menschliche GFI136N-Genvariante zu tragen, dass sie ein aberrantes Protein produziert, das subtile Veränderungen in der Struktur der Chromosomen verursachen kann (genomisches Gerüst genannt). Wir glauben, dass diese Veränderungen eine abnormale Regulation der Entwicklung von Blutzellen und die Produktion von abnormalen Blutzellen verursachen, die ein hohes Risiko haben, Blutkrebszellen zu werden., Hier schlagen wir vor, moderne Hochdurchsatz-Genomik-Methoden zu verwenden, um zu zeigen, wie das GFI136N-Protein das genomische Gerüst in Zellen von Mäusen verändert, die AML von einem MDS und von Patienten mit einem MDS zu AML Progression entwickelt haben. Unsere Ergebnisse ermöglichen die Identifizierung von Medikamenten, die das genomische Gerüst normalisieren und den durch die GFI136N-Variante verursachten Schaden reparieren können. Diese Medikamente können dann verwendet werden, um die aktuellen Azacytidin-oder Decitabin-MDS-Therapien für diejenigen Patienten zu ergänzen und zu verbessern, die die Hochrisikogenvariante GFI136N tragen.
