Abstract
Einleitung. Der Zusammenhang zwischen dem Grad der systemischen Entzündung und der systemischen Hypertonie (sHTN) bei Patienten mit Sarkoidose wurde bisher nicht untersucht. Methoden. Eine retrospektive Studie wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen dem Grad der systemischen Entzündung bei Sarkoidose, gemessen an verschiedenen Serumentzündungsmarkern, und sHTN zu untersuchen. Suchergebnisse. Von insgesamt 108 Fällen mit Sarkoidose (Durchschnittsalter: 53,4 Jahre, 76,9% Frauen) hatten 55 (50,9%) sHTN und 53 (49.,1%) waren normotensiv. ESR war stark mit sHTN verbunden. Die Patienten mit sHTN hatten im Vergleich zu Normotensiva höhere mittlere ESR-Spiegel (48,8 ± 35 versus 23,2 ± 27 mm / h, bzw.; ). ROC-Kurve-Analyse für ESR ergab einen AUC-Wert von 0.795 (95% CI: 0.692–0.897; ). In Bezug auf CRP gab es einen Trend zu höheren Mittelwerten in der sHTN-Gruppe (3,4 gegenüber 1,7 mg/l; ) und eine signifikant höhere Prävalenz von sHTN im höchsten CRP-Quartil im Vergleich zum niedrigsten (69,6% gegenüber 30%; ODER 4,95; ). ROC-Kurve-Analyse für CRP ergab einen AUC-Wert von 0.644 (95% CI: 0.518–0.769; )., Bei der multivariaten Analyse blieben ESR und CRP unabhängige Prädiktoren für sHTN bei Patienten mit Sarkoidose. Schlussfolgerung. Systemische Entzündung ist mit der Anwesenheit von sHTN in Sarkoidose verbunden.
1. Einleitung
Die Entzündung wird als hauptpathogenes Element bei der Entwicklung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PH) erkannt, wobei mehrere Studien einen signifikanten Zusammenhang zwischen systemischen Entzündungsmarkern und PH zeigen . Entzündung ist auch ein Vorläufer für die Entwicklung und Progression von Atherosklerose und systemischer Hypertonie (sHTN)., Die Assoziation zwischen C-reaktivem Protein (CRP) und sHTN wurde in mehreren Querschnittsstudien festgestellt , insbesondere nach dem Aufkommen von hochempfindlichen CRP (hs-CRP)-Assays, die in der Lage waren, Werte nachzuweisen, die früher als normal angesehen wurden. Höhere CRP-Spiegel können zur Entwicklung von sHTN beitragen , indem sie die endothelabhängige Relaxation reduzieren, indem sie die Stickoxidproduktion in Endothelzellen reduzieren, was zu einer Vasokonstriktion und einer erhöhten Produktion von Endothelin 1 führt ., CRP kann auch Atherosklerose durch hochregulierende Angiotensin-Typ-1-Rezeptor-Expression fördern . Ein weiterer Marker für systemische Entzündungen ist Albumin, ein Akutphasenreaktant, der von mehreren Faktoren beeinflusst wird, darunter Unterernährung und Entzündungen, die unabhängig vom Ernährungszustand des Patienten den Albuminspiegel senken können . Andere entzündliche Marker gehören die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), ferritin, angiotensin-converting-Enzym (ACE) – und 25-OH-vitamin D.,
Sarkoidose ist eine systemische entzündliche Erkrankung, die mit einer höheren Inzidenz von PH nicht nur in Fällen mit Anzeichen einer fortgeschrittenen Parenchymfibrose, sondern auch in Fällen ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung einhergeht. In der Tat können entzündungshemmende Therapien einen Einfluss auf das Fortschreiten des Sarkoidose-assoziierten PH-Werts haben . Der Zusammenhang zwischen chronischer granulomatöser Entzündungskrankheit und systemischer Hypertonie war zuvor nicht untersucht worden., Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen dem durch verschiedene Entzündungsmarker gemessenen Grad systemischer Entzündung und sHTN bei Sarkoidose-Patienten zu untersuchen.
2. Materialien und Methoden
Dies ist eine retrospektive Beobachtungsstudie an aufeinanderfolgenden erwachsenen Probanden >18 Jahre, bei denen zwischen Januar 2010 und Januar 2015 an der University of Illinois in Chicago eine Sarkoidose diagnostiziert wurde., Die Diagnose einer Sarkoidose wurde nach den Kriterien der European Respiratory Society (ERS), der American Thoracic Society (ATS) und der World Association of Sarcoidose and other Granulomatous Disorders (WASOG) gestellt . Das Institutional Review Board der University of Illinois in Chicago genehmigte die Studie und verzichtete auf die Zustimmung des Patienten (Zulassungsnummer von 20130195001). Die Fälle wurden aufgrund des Vorhandenseins oder Fehlens einer zugrunde liegenden Diagnose von sHTN in zwei Gruppen eingeteilt., Die Diagnose von sHTN wurde gemäß dem siebten Bericht der Richtlinien des Joint National Committee (JNC 7) gestellt, wenn der Blutdruck bei mindestens zwei getrennten Besuchen ≥140/90 mmHg betrug oder wenn der Patient blutdrucksenkende Medikamente eingenommen hat.
Die in dieser Studie ausgewerteten Entzündungsmarker waren Serum-ESR, CRP, Albumin, Ferritin, ACE und 25 OH-Vitamin D. Die Patienten wurden routinemäßig auf diese entzündlichen Biomarker getestet, um das Ansprechen der Behandlung bei mehreren Besuchen während eines Jahres zu verfolgen. Wir verwendeten das meine aufgezeichneten Werte für BSG, CRP, albumin, ferritin-und 25-OH-vitamin D., Daten über Patienten demographische Merkmale, medizinische Begleiterkrankungen, klinische und Labor-Variablen, pulmonary function test (PFT), die Behandlung, und die Ergebnisse wurden gesammelt. Die Blutentnahme für Biomarker wurde durch Venipunktion durchgeführt. Die ESR wurde nach 30 Minuten Bettruhe abgelesen und der Referenzbereich beträgt 0-20 mm/h. Die CRP–Blutspiegel wurden durch Immunonephelometrie gemessen und der Referenzbereich für CRP betrug 0,5-2 mg/L. Albumin wird durch Proteinelektrophorese gemessen und in gm / dL berichtet. , Serum 25 (OH) Vitamin D wurde unter Verwendung eines kompetitiven Proteinbindungstests unter Verwendung einer automatisierten Chemilumineszenz untersucht und in ng/ml exprimiert. Die Serumferritinkonzentration wird durch Enzymimmunoassay bestimmt und in µg/L ausgedrückt.
2.1. Statistische Analyse
Die primäre Analyse bestand darin, Biomarkerwerte zwischen Sarkoidose-Fällen mit und ohne sHTN zu vergleichen. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median und Interquartilbereich (IQR) ausgedrückt und mit Student-Test verglichen., Kategoriale Variablen werden als Zählungen und Prozentsätze beschrieben und mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen., Um die Wirkung des ESR -, CRP-und Albuminspiegels auf die Prävalenz von sHTN zu untersuchen, haben wir die Kohorte gemäß den 4 Quartilen von ESR, CRP und Albumin in 4 Gruppen eingeteilt, und der Cochran-Mantel-Haenszel Common Odds Ratio Test wurde verwendet, um das Odds Ratio (OR) und den Wert für die Prävalenz von Bluthochdruck im 2., 3. und 4. ESR-und CRP-Quartile unter Verwendung des ersten Quartils als Komparator oder des 1., 2. und 3. Quartils unter Verwendung des 1. Quartils als viertes Quartil als Komparator bei Albumin., Der Chi-Square-Test wurde verwendet, um festzustellen, ob der Trend der sHTN-Prävalenz in den vier ESR-und CRP-Quartilen signifikant war oder nicht. Eine ROC-Kurvenanalyse (Receiver Operating Characteristics) wurde implementiert, um den idealen Grenzwert von ESR, CRP und Albumin zu ermitteln, der die höchste Empfindlichkeit und Spezifität für die Vorhersage von sHTN liefert, und um die Fläche unter der Kurve (AUC) zu berechnen. Um unabhängige Prädiktoren für sHTN bei Sarkoidose-Patienten zu untersuchen und verwirrende Faktoren zu vermeiden, verwendeten wir ein multivariates logistisches Regressionsmodell mit schrittweiser Rückwärtselimination., Die Variablen, die im Modell verwendet wurden, waren entweder solche, die erreicht statistische Signifikanz an, die auf der univariaten Analyse oder Variablen, die als klinisch relevant sein. Ein Wert unter 0,05 gilt als statistisch signifikant. Alle statistischen Analysen waren zweiseitig. Die Daten wurden analysiert mithilfe von IBM SPSS 21.0 statistische software (IBM SPSS Version 21.0, Armonk, NY).
3. Ergebnisse
3.1. Patientenmerkmale
Insgesamt 108 Fälle, bei denen Sarkoidose diagnostiziert wurde, wurden in die Studie einbezogen, von denen 55 Patienten (50,9%) sHTN hatten und 53 (49,1%) normotensiv waren., Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug Jahre, 76, 9% waren Frauen, 70% waren Afroamerikaner und die durchschnittliche Dauer der Sarkoidose betrug 12 Jahre. Die Ergebnisse des univariaten Vergleichs von Baseline-Demografie, klinischen und Labormerkmalen, PFT, echokardiographischen Daten und Behandlung bei Sarkoidose-Patienten mit und ohne sHTN sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Im Vergleich zu normotensiven Patienten waren diejenigen mit sHTN älter (56 gegenüber 50, 6 Jahren ), hatten einen höheren Body-Mass-Index (33, 5 gegenüber 30, 2 kg/m2) und hatten einen höheren Anteil an afroamerikanischer Rasse (89, 1% gegenüber 50.,9%,) und hatte eine längere mittlere Dauer der Sarkoidose (14,3 versus 10 Tage, ). In Bezug auf die Lunge weisen Probanden mit sHTN einen höheren PH-Wert auf (37% gegenüber 15,1%), klagten häufiger über Dyspnoe (62,7% gegenüber 43,1%) und hatten signifikant niedrigere Lungenfunktionswerte (FVC%, FEV1%, TLC% und DLCO). Der größte Teil der Studienkohorte (83%) erhielt orale Steroide, 43, 9% erhielten krankheitsmodifizierende Antirheumatika, 29, 6% Methotrexat und 4, 7% Azathioprin. Nach 5 Jahren standen noch 84 Fälle für Follow-up-Informationen zur Verfügung, während der Rest für Follow-up verloren ging.
3.2., Assoziation zwischen ESR und systemischer Hypertonie
Probanden mit sHTN hatten signifikant höhere mittlere und mittlere ESR-Spiegel (Tabelle 2). Darüber hinaus stieg die Prävalenz von sHTN vom 1.bis zum 4. ESR-Quartil signifikant an, wobei die Rohprävalenzraten von sHTN 10%, 40,9%, 63,2% bzw. Insgesamt 23 Themen (67.6%) in der sHTN Gruppe hatte ESR Ebenen in der 3. oder 4. höhere Quartile, verglichen mit nur 11 (32.4%) der Probanden ohne sHTN ()., Unter Verwendung der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode betrug die Wahrscheinlichkeit, sHTN zu haben, im Vergleich zum niedrigsten ESR-Quartil 6,2 (), 15,4 () und 33,8 () für das 2., 3. und 4. ESR-Quartil. Die ROC-Kurvenanalyse zum Nachweis des besten Grenzwerts für die ESR bei der Vorhersage von sHTN bei Sarkoidose–Patienten ergab einen AUC-Wert von 0,795 (95% CI 0,692-0,897 ) (Abbildung 1). Ein Grenzwert für die ESR von 30 mm / h ergab eine Empfindlichkeit von 62% und eine Spezifität von 80% für die Vorhersage des Vorhandenseins von sHTN in dieser Sarkoidose-Patientenkohorte.,
3.3. Assoziation zwischen CRP und systemischer Hypertonie
3.4. Assoziation zwischen Hypoalbuminämie und systemischer Hypertonie
3.5. Beziehung zwischen anderen Entzündungsmarkern und systemischer Hypertonie
Wir haben auch die Beziehung zwischen sHTN und anderen nicht-traditionellen Entzündungsmarkern wie Ferritin, ACE und 25-Hydroxy-Vitamin D untersucht., Bei der univariaten Analyse gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen denen mit sHTN und normotensiven Probanden in Bezug auf den mittleren Ferritinspiegel (245 versus 83 µg/l), den mittleren ACE-Spiegel (52,9 versus 71,4 U/L).) und mittlere 25 OH Vitamin D (15,7 versus 16,5 ng/ml).
3.6. Multivariable logistische Regressionsanalyse
Die multivariate logistische Regressionsanalyse mit rückwärtsweiser Elimination änderte nicht die positive Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen den ESR – und CRP-Werten und der Prävalenz von sHTN., Im multivariaten logistischen Regressionsmodell (, Nagelkerke , und von Hosmer und Lemeshow = 0.775) fanden wir heraus, dass ESR–Spiegel im 3.und 4. Quartil kombiniert (ODER 3.165, 95% Konfidenzintervall 1.044–9.593, ) und CRP-Spiegel im 4. Quartil (ODER 6.057, 95% Konfidenzintervall 1.567-23.415, ) blieben unabhängige Prädiktoren für ein Subjekt mit Sarkoidose sHTN nach Anpassung an Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Dyslipidämie, sarkoidose Dauer, die Verwendung von oralen Steroiden und Hypoalbuminämie., Wir haben keine Beziehung zwischen anderen Entzündungsmarkern wie Ferritin, 25-OH-Vitamin-D-Spiegel und Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis und sHTN bei univariaten oder multivariablen Analysen gefunden. Die im multivariaten Modell verwendeten Variablen werden als Walddiagramm dargestellt (Abbildung 3).
4., Diskussion
In dieser retrospektiven Analyse konnten wir zeigen, dass ein unabhängiger Zusammenhang zwischen dem Grad der systemischen Entzündung und sHTN bei Sarkoidose-Patienten besteht. Frühere Arbeiten zeigten, dass ESR-und CRP-Spiegel bei Sarkoidose-Patienten im Vergleich zu Kontrollen höher sind. Wir beobachteten, dass bei Sarkoidose-Patienten die ESR-und CRP-Spiegel bei hypertensiven Patienten im Vergleich zu normotensiven Patienten fast doppelt so hoch sind (48, 8 gegenüber 23, 2 mm/h bei ESR und 3, 4 gegenüber 1, 7 bei CRP)., Darüber hinaus wird die Verbindung zwischen sHTN und Entzündung durch die schrittweise Zunahme der sHTN-Prävalenz über Quartile von ESR und CRP unterstützt. Diese Ergebnisse implizieren, dass eine intensivere Entzündungsreaktion einen wichtigen pathophysiologischen Beitrag zur Entwicklung von sHTN bei Sarkoidose leisten kann. Patienten mit pulmonaler Sarkoidose und systemischer Hypertonie hatten auch eine signifikant höhere Häufigkeit von pulmonaler Hypertonie (), bei der Entzündungen ein anerkannter Faktor in ihrer Pathogenese sind.,
Der Zusammenhang zwischen CRP und sHTN wurde zuvor in anderen Studien nachgewiesen, die nicht mit Sarkoidose zusammenhängen. In einer Querschnittsstudie mit 300 Probanden im Alter von ≥30 Jahren stellten Bautista und Kollegen beispielsweise fest, dass die Prävalenz von sHTN bei Probanden im vierten Quartal des CRP um das 1, 56-fache (95% CI 1, 14-2, 13 ) höher war als bei Probanden im ersten Quartal ., In einem späteren cross-sectional survey of 8347 scheinbar gesunden Koreaner, Gesungen und Kollegen fanden eine signifikante positive Assoziation zwischen Blutdruck und die CRP-Konzentration () und nach Anpassung für störvariablen, die Prävalenz der Hypertonie von CRP war signifikant höher bei Patienten in der zweiten, Dritten und vierten Quartil des CRP im Vergleich zu Probanden in der ersten Quartil . Darüber hinaus wurde CRP als Prädiktor für die zukünftige Entwicklung von Bluthochdruck gefunden. In einer Analyse der Frauengesundheitsstudie wurden 20.525 Frauen mit anfänglich normalem Blutdruck für 7 verfolgt.,8 Jahren und CRP war signifikant assoziiert mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung von sHTN im Laufe der Zeit . Darüber hinaus fanden Magen und Kollegen eine signifikante positive Korrelation zwischen systolischem Blutdruck und CRP-Spiegel, mit signifikant höheren Niveaus in der resistenten Hypertonie-Gruppe im Vergleich zu der kontrollierten Hypertonie-Gruppe ( im Vergleich zu 4.2 ± 4.8, ) . Diese Studien verwendeten die Hypothese, dass Entzündungen in der Pathogenese von sHTN wichtig sind., In unserer Studie versuchen wir zu zeigen, ob systemische Entzündungen, die durch andere Krankheiten wie Sarkoidose verursacht werden, für die Entwicklung einer systemischen Hypertonie prädisponieren würden, so wie sie diese Patienten unabhängig von der Lungenbeteiligung für pulmonale Hypertonie prädisponieren.
In den oben genannten Studien war die Assoziation von sHTN mit erhöhter ESR entweder unbedeutend, nicht untersucht oder nicht berichtet. Wir fanden jedoch heraus, dass ESR den höchsten AUC-Wert bei der Vorhersage von sHTN im Vergleich zu einer der Entzündungsmarkerstudien liefert., Hypoalbuminämie wurde bei mehreren Atemwegs – und Herzerkrankungen untersucht und erwies sich als schlechter prognostischer Indikator und als unabhängiger Prädiktor für die Mortalität . Eine große prospektive Studie an Notfallpatienten zeigte, dass die Kurzzeitmortalität von Patienten mit Hypalbuminämie dreimal höher war als bei Patienten mit normalem Albumin, nachdem sie sich an mehrere Confounder angepasst hatten ., Albumin ist ein negativer Akutphasenreaktant, der hauptsächlich von zwei Faktoren beeinflusst wird: Ernährungszustand und Entzündung des Patienten; Frühere Studien zeigten jedoch, dass eine Entzündung den Albuminspiegel unabhängig vom Ernährungszustand des Patienten senkt . Der Serumalbuminspiegel ist in akuten und chronischen Entzündungszuständen aufgrund eines erhöhten Abbaus von der hohen katabolen Rate zusätzlich zu seiner Transsudation in den extravaskulären Raum durch erhöhte Kapillarpermeabilität reduziert .
Die aktuelle Studie unterliegt allen Einschränkungen, die nichtrandomierten Beobachtungsstudien innewohnen., Unsere Erfahrung stammt von einem einzigen Zentrum, das Design ist retrospektiv und die Kohorte ist aufgrund der Seltenheit der Krankheit relativ klein. Die Hauptbeschränkung der Studie besteht darin, dass wir nicht berücksichtigt haben, ob die Diagnose von sHTN vor oder nach der Diagnose von Sarkoidose gestellt wurde und daher ein Teil dieser hypertensiven Patienten möglicherweise vor und unabhängig von Sarkoidose sHTN hatte Sarkoidose. Dies ist jedoch sehr schwer zu kontrollieren, da beide Krankheiten (Hypertonie und Sarkoidose) chronische Krankheiten sind und der genaue Beginn einer der beiden Pathologien nicht möglich ist., Möglicherweise gab es verwirrende Variablen, die in unserer Analyse nicht berücksichtigt wurden. Zum Beispiel ist bekannt, dass Sarkoidose-Patienten mit aktiver Erkrankung sehr hohe ESR-und CRP-Spiegel aufweisen . Diese Entzündungsmarker sind auch bei Sarkoidose-assoziierter Arthritis , Erythema nodosum , begleitender Bindegewebserkrankung oder gleichzeitigen akuten Infektionen signifikant erhöht, und diese Faktoren wurden nicht berücksichtigt., Wir haben sHTN nur als Diagnose verwendet, ohne dessen Schweregrad zu bestimmen, und konnten daher die Korrelation zwischen dem Niveau dieser Entzündungsmarker und dem Schweregrad von sHTN nicht untersuchen. Der OR für die Prävalenz von sHTN in den Quartilen ist insbesondere erhöht, da bekannt ist, dass bei Krankheiten mit hoher Prävalenz der OR den Effekt der Exposition überschätzen kann (die Prävalenz von sHTN in dieser Kohorte beträgt 50, 9%).
Wir schließen daraus, dass das Ausmaß der systemischen Entzündung bei Sarkoidose—Patienten—reflektiert durch eine höhere ESR, CRP-mit dem Vorhandensein von sHTN assoziiert sein kann., Diese Studie liefert einen Einblick in die Rolle der systemischen Entzündung bei der Entwicklung von sHTN als zusätzliche Komplikation der Erkrankung, was auf die Bedeutung einer engeren Blutdrucküberwachung bei normotensiven Sarkoidose-Patienten mit erhöhten Entzündungsmarkern hindeutet. Die Studie kann auch die Durchführung weiterer Studien anregen, um die Rolle von entzündungshemmenden Arzneimitteln bei der Kontrolle und/oder Regression von sHTN bei Sarkoidose-Patienten zu beurteilen, die nach der Diagnose von sHTN eine Sarkoidose entwickelt hatten.,
Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass Sie keine konkurrierenden Interessen haben.
Beiträge der Autoren
Konzeption, Hypothesen Abgrenzung und Design der Studie wurden von Mehdi Mirsaeidi und Hesham R. Omar, Datenanalyse und Interpretation wurde von Mehdi Mirsaeidi und Hesham R. Omar, und das Schreiben des Papiers oder wesentliche Beteiligung an seiner Revision vor der Einreichung war von Mehdi Mirsaeidi, Hesham R. Omar, Golnaz Ebrahimi und Micheal Campos.
