Sarbecoviren sind im 21. Die anhaltende Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (Covid-19), die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird, hat eine beispiellose Störung der menschlichen Gesellschaft verursacht. Seit seiner Entstehung im Dezember 2019 hat sich SARS-CoV-2 weltweit verbreitet, infiziert mehr als 70 Millionen Menschen und verursacht Anfang Dezember 2020 mehr als 1,6 Millionen Todesfälle., Frühere Studien haben eindeutig gezeigt, dass die Ausbreitung von epidemischen und pandemischen RNA-Viren Mutationen hervorrufen kann, die die Pathogenese des RNA-Virus, die Virulenz,die Übertragbarkeit oder eine Kombination davon verändern 1 Dieser Prozess bleibt jedoch bei aufkommenden Coronaviren bei Tieren und Menschen schlecht untersucht.
SARS-CoV-2 ist wahrscheinlich aus Fledermäusen hervorgegangen, und frühe Stämme, die in Wuhan, China, identifiziert wurden, zeigten eine begrenzte genetische Vielfalt, was darauf hindeutet, dass das Virus möglicherweise aus einer einzigen Quelle eingeführt wurde.,2 Frühe zoonotische Varianten des 2003 aufgetretenen neuartigen Coronavirus-SARS-CoV beeinflussten die rezeptorbindende Domäne (RBD) des Spike-Proteins und verstärkten dadurch das Andocken und Eindringen von Viren durch den humanen Angiotensin–Converting-Enzym-2-Rezeptor (hACE2).3 Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass die Spike-Protein-RBD früher SARS-CoV-2-Stämme frühzeitig effizient mit hACE2-Rezeptoren interagiert.,2
Trotz des Vorhandenseins einer CoV-RNA-Korrekturleser-Aktivität, die eine hohe Replikationstreue liefert, identifizierten genetische epidemiologische Untersuchungen, die Ende Februar durchgeführt wurden, eine aufkommende D614G-Mutation, die das Spike-Glykoprotein von SARS-CoV-2-Stämmen aus Südeuropa beeinflusst; Diese Variante hat sich seitdem schnell verbreitet und ist zum weltweit am weitesten verbreiteten Genotyp geworden.,4 Patienten, die mit D614G-assoziiertem SARS-CoV-2 infiziert sind, weisen eine höhere Viruslast in den oberen Atemwegen auf als Patienten, die ohne Mutation mit Virusstämmen infiziert sind, der Schweregrad der Erkrankung ist jedoch nicht betroffen. Es wurde berichtet, dass pseudotypisierte Viren mit der G614-Form des SARS-CoV-2-Spike-Proteins eine erhöhte Infektiosität in kontinuierlichen Zelllinien und eine erhöhte Neutralisationsempfindlichkeit aufweisen., Darüber hinaus haben Strukturanalysen ergeben, dass die RBD der G614-Form des Spike-Proteins eher eine „offene“ Konformation annimmt als die RBD der angestammten D614-Form, was eine verbesserte Fähigkeit zur Bindung an den hACE2-Rezeptor impliziert. Es fehlen jedoch veröffentlichte Berichte über die Isolierung der D614G-Substitution in einem authentischen rekombinanten lebenden SARS-CoV-2-Virus sowie Untersuchungen zu den Auswirkungen der Mutation auf die In-vivo-Replikation und Pathogenese.
Abbildung 1.
Abbildung 1., Erhöhte Infektiosität von SARS-CoV-2 mit dem Spike-Protein D614G Substitution.
Eine Studie kürzlich berichtete Plante et al.5 zeigte, dass eine Variante von SARS-CoV-2, die das Spike-Protein D614G trägt, zu einer erhöhten Virusinfektiosität und-ausbeute in menschlichen Lungenepithelzellen (Panel A), im primären menschlichen Atemwegsgewebe (Panel B) und in den oberen Atemwegen von Hamstern (Panel C) führt. Diese Daten legen nahe, dass die D614G-Mutation zu einer verbesserten Übertragbarkeit führt., Darüber hinaus können Serumproben von D614–Virus-infizierten Hamstern das G614-Virus effizient von infizierenden Zellen neutralisieren (Panel D), was darauf hindeutet, dass SARS-CoV-2-Impfstoffe, die alle auf der D614-Variante des Spike-Proteins basieren, vor G614-Varianten des Virus schützen.
In einer aktuellen Studie, Plante et al. verwendet Reverse Genetics zur Wiederherstellung von isogenen rekombinanten SARS-CoV-Viren, die für die D614G-Mutation kodieren.5 Die G614-Variante replizierte sich effizienter als die D614-Variante in unsterblichen Zellen in Kultur und in primären menschlichen Atemwegsepithelzellen (Abbildung 1A und 1B)., Selbst bei D614-zu-G614-Varianteninfektionsverhältnissen von 1:1, 3:1 oder 9: 1 übertraf der zeitgenössische G614-Stamm den angestammten D614-Stamm in primären menschlichen Atemwegsepithelzellen. Die G614-Variante schien auch stabiler zu sein als der Stamm der Vorfahren, was darauf hindeutet, dass eine erhöhte Stabilität mit einer erhöhten Infektiosität verbunden sein kann, obwohl zusätzliche Untersuchungen erforderlich sein werden, um diesen Befund zu bestätigen.
In Studien an Hamstern, die mit D614-oder G614-Varianten infiziert sind, Plante et al., zeigte, dass sich die zeitgenössische G614-Variante in Nasenwaschproben früh nach der Infektion auf höhere Titer replizierte und die angestammte D614-Variante übertraf (Abbildung 1C); Diese Ergebnisse deuten auf eine erhöhte Fitness in einem großen oberen Atemwegsfach hin, das möglicherweise mit einer verbesserten Übertragung verbunden ist. Die SARS-CoV-2 G614-Variante verursachte keine schwerere Erkrankung als der Stamm der Vorfahren bei Hamstern, ein Befund, der die aktuellen Befunde beim Menschen unterstützt., Die Covid-19-Impfstoffe, die derzeit in klinischen Studien untersucht werden, basieren auf der ursprünglichen D614 Ancestral Spike-Sequenz; Daher verwendeten die Autoren ein Panel von Serumproben, um zu testen, ob die G614-Variante so empfindlich auf Neutralisation reagiert wie der Stamm der Vorfahren (Abbildung 1D). Glücklicherweise zeigten die Ergebnisse, dass es für die Serumproben genauso empfindlich ist wie der D614-Stamm und daher Befürchtungen zerstreuen kann, dass es der durch Impfstoffe ausgelösten Immunität entgehen könnte.
Plante et al., haben Beweise für die genetische und molekulare Grundlage für eine verbesserte Eignung der G614-Variante gegenüber Ahnenstämmen erbracht und ihre Rolle bei der Erleichterung der globalen Verbreitung stark unterstützt. Im Gegensatz zu Varianten des SARS-CoV 2003-Epidemenstamms können solche in SARS-CoV-2 auf neue Mechanismen hinweisen, die mit der Ausbreitung der Pandemie in menschlichen Populationen verbunden sind., Die Ergebnisse zeigen nicht nur, wie wichtig es ist, genetische epidemiologische Studien mit empirischen molekularvirologischen Studien zu kombinieren, um die Entwicklung und Ausbreitung von Pandemien zu verstehen, sondern werfen auch kritische Fragen hinsichtlich der zukünftigen evolutionären Trajektorien der SARS-CoV-2 G614-Variante auf. Diese Fragen sind besonders wichtig in einer Zeit, in der Umweltbelastungen wie die Ausweitung der Herdenimmunität, impfstoffinduzierte Immunität, antivirale Therapien und Interventionsstrategien für die öffentliche Gesundheit durch selektiven Druck das Überleben und die Flucht von Viren fördern können., Werden diese selektiven Drücke die antigene Variation antreiben, die Virusstabilität und-übertragbarkeit fördern, die Virusvirulenz und Pathogenese verändern oder SARS-CoV-2 zum Aussterben bringen oder alternative Wirte als Reservoire? Plante et al. artikulieren Sie ein kritisches Bedürfnis nach proaktiver und nicht reaktiver Verfolgung von SARS-CoV-2 und anderen potenziellen aufkommenden Coronaviren.
