la teratología es la ciencia de estudiar e investigar los defectos de nacimiento y sus etiologías. Al nacer, la incidencia de las malformaciones congénitas asciende al 2-3%, sin embargo, al transcurrir el primer año neonatal, la incidencia aumenta a alrededor del 5%.1 en la exposición a un agente tóxico, un embrión en desarrollo exhibirá una respuesta que varía de ninguna a grave (es decir, muerte o malformación)., Esta respuesta a una dosis determinada a veces se define como gravedad teratogénica (o tóxica para el desarrollo) y depende de las condiciones de exposición.2 los factores que inducen malformaciones congénitas se denominan «factores teratogénicos»; incluyen factores infecciosos, físicos, químicos, hormonales y de salud materna.
agentes teratogénicos
agentes infecciosos
algunas infecciones durante el embarazo son teratogénicas como infecciones virales (por ejemplo, rubéola, herpes simple y citomegalovirus), infecciones espiroquetales (por ejemplo, sífilis) e infestaciones protozoarias (por ejemplo, toxoplasmosis)., La exposición a la gripe materna en el primer trimestre está asociada con un mayor riesgo de una serie de anomalías congénitas no cromosómicas, incluidos defectos del tubo neural, hidrocefalia, anomalías cardíacas congénitas, labio leporino, anomalías del sistema digestivo y defectos de las extremidades.3
agentes físicos
la radiación es teratogénica y su efecto es acumulativo. La Comisión Internacional de Radiología recomienda pruebas de detección del embarazo (seguras y de bajo costo) a todas las pacientes en edad fértil que se someterán a un procedimiento radiológico., El grado de radiación ionizante necesario para estos procedimientos está muy cerca del umbral de teratogenicidad, especialmente en el primer trimestre cuando los signos de embarazo aún no se manifiestan.4 Existe un supuesto básico de que la predicción del riesgo de exposición humana a la radiación es proporcional a la dosis total de radiación. Sin embargo, existe cierta preocupación sobre la viabilidad de los límites de dosis para las personas que pueden ser genéticamente propensas al cáncer.5
agentes químicos
la prescripción médica y el uso de drogas de venta libre son comunes y necesarios para muchas mujeres embarazadas hoy en día., El principal desafío de los médicos que prescriben es » ¿inducirán estos medicamentos efectos teratogénicos?»Tal fobia a las drogas surgió después de la erupción del desastre de teratogenicidad de talidomida en la década de 1960; cuando la droga se usó para aliviar las náuseas matutinas asociadas con el embarazo.6 La mayoría de las exposiciones a medicamentos durante el embarazo no conllevan un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Las percepciones erróneas de estos riesgos pueden llevar a la interrupción brusca del tratamiento e incluso a la interrupción de un embarazo deseado.7 la depresión materna tiene un efecto significativo en la percepción del riesgo teratogénico., Limita la validez de un proceso de toma de decisiones hacia el embarazo.8-12 existe evidencia de asociación entre la alfabetización en salud y la percepción del riesgo de medicamentos teratogénicos, las creencias sobre los medicamentos y la adhesión o no adhesión a los medicamentos recetados durante el embarazo. Se encontró que la alfabetización en salud se asoció significativamente con los comportamientos de salud materna con respecto a la no adhesión a los medicamentos., Los médicos deben dedicar algún tiempo a investigar la capacidad de sus pacientes para comprender la información, la percepción y las creencias de salud, con el fin de promover la adhesión a los medicamentos durante el embarazo.13
Las proteínas transportadoras placentarias están involucradas en la farmacocinética de los medicamentos y tienen un efecto sobre el nivel del medicamento y la exposición fetal al medicamento. Existe una asociación entre los polimorfismos de la glicoproteína P y el riesgo de defectos congénitos fetales inducidos por medicamentos durante el embarazo.14 se afirma que seis mecanismos teratogénicos subyacentes están asociados con el uso de medicamentos., Incluyen antagonismo del folato, alteración de las células de la cresta neural, alteración endocrina, estrés oxidativo, alteración vascular y TERATOGÉNESIS mediada por receptores o enzimas específicos.15 existe una gran evidencia de que la susceptibilidad individual a los medicamentos teratogénicos varía de un individuo a otro, incluso después de exposiciones idénticas. Uno de los factores que pueden explicar estas variaciones relacionadas con el individuo es la composición genética en la farmacocinética y farmacodinámica de los respectivos fármacos.,
Los medicamentos antiepilépticos (FAE) se utilizan con frecuencia para tratar la epilepsia, los dolores de cabeza y los trastornos psiquiátricos en mujeres en edad fértil. En muchos casos, los médicos están obligados a dejar estos medicamentos o cambiar a otra categoría de medicamentos. No se recomienda la interrupción de los Dea durante el embarazo debido al riesgo de convulsiones que pueden ser fatales tanto para la madre como para el feto.18 el potencial teratogénico de un DEA está determinado tanto por los atributos químicos de la molécula del fármaco como por los atributos genéticos del huésped., El sistema hepático mixto oxidasa y otros sistemas como la epóxido hidrolasa, la glutatión reductasa y la superóxido dismutasa, así como los eliminadores de toxinas, son modificadores importantes que reducen el riesgo teratogénico de la droga.19,20
la exposición intrauterina a algunos DEA puede conducir a riesgos teratogénicos cognitivos y conductuales significativos para el desenlace fetal. El valproato obviamente induce un deterioro del desarrollo cognitivo y un aumento de la tasa de riesgo de incidencia de autismo., Se menciona que la exposición a otros Dea como carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam o monoterapia con fenitoína se asocia con resultados fetales cognitivos y conductuales más favorables que el valproato.21-23 todos los Dea de la vieja generación se consideran teratogénicos. En Alemania, una de cada 200 mujeres embarazadas (0,5%) recibe DEA por epilepsia. En consecuencia, el riesgo de malformaciones congénitas mayores durante el primer trimestre es de dos a tres veces La tasa reportada en la población general (2-3%).,24 varios estudios reportaron los efectos teratogénicos de la fenitoína sódica (PTH) para incluir malformaciones de dedos de los pies y los dedos, renales y faciales, así como defectos de cierre del tubo neural. La administración de PTH en un régimen de concentración estricto produjo una tasa más baja de defectos de cierre del tubo neural que la notificada anteriormente.25 el ácido valproico (AVA) es un anticonvulsivo y estabilizador del Estado de ánimo utilizado para tratar la epilepsia, el trastorno bipolar y la migraña. Se sabe que induce teratogenicidad en forma de anomalías del tubo neural en humanos.26 Los efectos teratogénicos del AVA podrían implicar la expresión alterada de micro ARN.,27,28 varias formas de AVA y, lo que es más importante, la nueva generación de Dea como lamotrigina, topiramato y gabapentina muestran señales de malformación congénita en la mandíbula o en la boca.29
hace aproximadamente medio siglo, la talidomida se prescribía ampliamente a las mujeres embarazadas como sedante y anti nauseabundo, pero resultó ser teratogénica, causando múltiples defectos de nacimiento, particularmente malformaciones de las extremidades. La talidomida todavía se usa como un poderoso tratamiento de la lepra y el mieloma múltiple. Sin embargo, su uso clínico sigue siendo limitado debido a sus propiedades teratogénicas.,30,31 los mecanismos subyacentes a los efectos teratogénicos de la talidomida son inciertos. Se ha observado que metabolitos/análogos antiangiogénicos pero no antiinflamatorios de talidomida inducen defectos en las extremidades del embrión de pollo.32
La Mostaza de azufre (SM) se utilizó como agente químico venenoso, en la Primera Guerra Mundial y la guerra entre Irak e Irán a principios de la década de 1980. Tiene efectos locales y sistémicos que dependen de las condiciones ambientales, los órganos expuestos y la extensión y duración de la exposición. Es un Agente alquilante fuerte con efectos mutagénicos y cancerígenos conocidos., Los defectos craneofaciales y septales, así como las malformaciones de las extremidades, fueron los tipos más comunes de defectos congénitos relacionados con la SM. Se ha postulado que estas malformaciones se deben a una migración incontrolada de las células de la cresta neural.33
en China, Lignosus rhinocerus (hongo de leche de tigre) es una medicina tradicional costosa utilizada para tratar el cáncer de hígado, la hepatitis crónica y las úlceras gástricas. En Malasia, es el hongo medicinal más popular utilizado por las comunidades indígenas para aliviar la fiebre, la tos, el asma, el cáncer, la intoxicación alimentaria y como tónico general., Este hongo se cultiva en el sur de China, Tailandia, Malasia, Indonesia, Filipinas y Papúa Nueva Guinea. El esclerocio del hongo es la parte activa con valor medicinal. En ratas, las diferentes concentraciones orales probadas de este polvo esclerocial no mostraron ninguna genotoxicidad como se pensaba anteriormente.34
El ácido retinoico (AR) o retinol es el metabolito activo de la vitamina A y es responsable de toda la bioactividad asociada con esta vitamina. Desempeña funciones esenciales de señalización en la embriogénesis de mamíferos., Durante mucho tiempo se ha reconocido que la sobreexposición a la vitamina A o ar induce una TERATOGÉNESIS generalizada en roedores y humanos.35 las enzimas catabólicas CYP26 previenen las consecuencias teratogénicas causadas por la distribución incontrolada de la AR, particularmente en los tejidos sensibles a la AR, como las extremidades y los testículos.36
la isotretinoína es un medicamento oral muy eficaz para el tratamiento del acné severo. Es la droga teratogénica más ampliamente prescrita en los EE.UU. y Canadá., Debido a su efecto adverso y la necesidad de su uso a largo plazo, la mayoría de los pacientes muestran incumplimiento y algunos se niegan a tomar el medicamento.37
Mefloquine (MQ) es un potente fármaco antipalúdico eficaz contra Plasmodium Falciparum. Es seguro durante el segundo y tercer trimestre. En la gestación temprana en ratas Wistar, la MQ indujo una extensión mínima de los ventrículos cerebrales laterales y la pelvis renal junto con una osificación retardada en los fetos. La exposición Prenatal a MQ en el embarazo temprano no se considera ni letal embrionaria ni teratogénica.,38
Miltefosina un medicamento utilizado en el tratamiento de la leishmaniasis visceral, pero su uso se ve obstaculizado por su potencial teratogenicidad. La duración de la anticoncepción adecuada después del tratamiento en mujeres después del cese de una terapia farmacológica potencialmente teratogénica es un tema de gran debate. Para el régimen de miltefosina de 28 días, la anticoncepción posterior al tratamiento puede extenderse a 4 meses, aunque pueden ser adecuados regímenes más cortos de 2 meses.,
un estudio en los EE.UU. cuantificó los beneficios (ganancias en la esperanza de vida) y los riesgos (teratogenicidad relacionada con efavirenz) asociados con el uso de efavirenz en mujeres infectadas por el VIH en edad fértil. Se observó que el uso de un tratamiento antirretroviral inicial no basado en efavirenz puede reducir la esperanza de vida obtenida del tratamiento antirretroviral y también puede prevenir efectos teratogénicos.40
Ritodrine es un medicamento utilizado para detener el parto prematuro, ya ha sido retirado del mercado estadounidense. Nifedipine (Adalat) se utiliza para controlar la angina, la hipertensión, el fenómeno de Raynaud y el parto prematuro., Cada uno de estos dos tocolíticos se utilizó experimentalmente para evaluar su potencial teratogénico en el embrión de rana. Se determinó que el nifedipino era más tóxico y teratogénico que la ritodrina. Sin embargo, la combinación de ritodrina+nifedipino había reducido los efectos tóxicos y teratogénicos de nifedipino solo en embriones.
los contaminantes teratogénicos ambientales conducen a defectos congénitos graves, pero los mecanismos biológicos subyacentes de estas anomalías del desarrollo siguen sin estar claros., Se ha descubierto un vínculo entre una vía de respuesta al estrés ambiental y genes clave del desarrollo durante el desarrollo Craneofacial en ratones.42 el tolueno es un solvente orgánico necesario para la industria. Muchas mujeres en edad fértil están cada vez más expuestas al tolueno en entornos ocupacionales (es decir, exposiciones de baja concentración a largo plazo) o a través del abuso por inhalación (por ejemplo, exposiciones episódicas y compulsivas a altas concentraciones). Abuso se menciona que la exposición al tolueno es más teratogénica, que la exposición ocupacional regular, en el desarrollo fetal.,43
El cadmio (Cd) es un contaminante de metales pesados y teratógeno. La teratogenicidad mediada por Cd, en un embrión de pollo, se había producido debido a la alteración del óxido nitroso endógeno (NO), el aumento del estrés oxidativo y la activación de las vías apoptóticas. La adición adicional de NO exógeno había abolido estos efectos mediados por Cd y protegido el embrión en desarrollo.44 Se informó que la toxicidad del contaminante Nonilfenol (NP), en el sapo común de América del Sur Rhinella arenarum, dependía del estadio (embriones o larvas) y del tiempo (agudo, crónico a corto plazo o crónico a largo plazo)., Este trabajo experimental destacó la relevancia de ampliar el tiempo de exposición y de considerar la etapa más sensible es esencial para realizar los bioensayos para agentes teratogénicos químicos.45
el ketoconazol (KT), como potente agente antimicótico, ejerce sus efectos terapéuticos al interferir con la biosíntesis de esteroides en las paredes fúngicas. Se ha notificado que es embriotóxico y teratogénico cuando se administra en dosis altas., La terapia concomitante de suplementación con prednisona reveló reducciones en la incidencia de anomalías esqueléticas craneales y apendiculares inducidas por KT, así como paladar hendido en ratas.46
El alcohol Prenatal se considera un agente teratogénico.47 los factores genéticos parecen influir en los trastornos del espectro alcohólico fetal tanto en humanos como en animales.48-50 Micro ARN y sus genes diana están involucrados en la patogénesis del síndrome alcohólico fetal.51 algunos factores de riesgo socio-conductuales (por ejemplo, bajo nivel socioeconómico) son permisivos para el síndrome de alcoholismo fetal (SAF)., Estos factores permisivos están relacionados con factores biológicos (por ejemplo, disminución del estado antioxidante) que, junto con el alcohol, provocan FAS/ defectos de nacimiento relacionados con el alcohol (ARBDs) en fetos vulnerables.52 la alta incidencia de malformaciones oculares, producidas por la ingesta oral de etanol en el modelo de ratón, son pistas de excelente utilización en experimentos que involucran factores administrados al embrión que podrían alterar la teratogenicidad del etanol.,
El consumo materno de nicotina es teratogénico, lo que lleva a un aumento de la incidencia de trastorno por hiperactividad de la atención, trastorno depresivo mayor y abuso de sustancias en niños y adolescentes expuestos. Aún no se ha aclarado completamente si estos síndromes son causados por la exposición a la nicotina (humo) en sí o por mecanismos genéticos y psicosociales.54 estudios han proporcionado una correlación de los efectos teratogénicos del alcohol y el tabaco, y el riesgo de atresia anorrectal. Investigaciones en animales han sugerido que la cafeína puede potenciar la teratogenicidad de estos agentes.,55
el abuso de cocaína reduce significativamente el peso fetal, aumenta la tasa de malformación y aumenta la tasa de mortinatalidad debido a la abruptio placentae.56 el cocaetileno o etilbenzoilecgonina se forma en el hígado cuando la cocaína y el alcohol se ingieren simultáneamente; cada uno es un potente estimulante y bloqueador de la absorción de dopamina que es más tóxico para las células del miocardio que la cocaína sola. Una buena nutrición es muy importante para prevenir las anomalías congénitas y la muerte fetal.57
problemas de salud materna
Las enfermedades maternas como la diabetes mellitus son de gran preocupación durante el embarazo., La TERATOGÉNESIS se asocia con diabetes preexistente y gestacional. El riesgo de anomalías congénitas aumenta en los descendientes de las mujeres diabéticas obesas. El uso de biguanidas puede estar asociado con otros resultados adversos perinatales. No se recomienda el uso de otros agentes antihiperglucémicos orales durante el embarazo. Una dieta saludable y ejercicio regular pueden ayudar a optimizar el peso antes del embarazo y reducir el riesgo de anomalías congénitas., Las mujeres con diabetes mellitus tienen que asistir a asesoramiento previo a la concepción con un equipo multidisciplinario, optimizar la salud general y el control glucémico, y revisar los riesgos de anomalías congénitas.58 los defectos cardíacos y del tubo neural son las malformaciones más comunes observadas en fetos de madres diabéticas pre gestacionales.
Las mujeres embarazadas con esclerosis múltiple (em) deben considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios de la terapia continua para la salud tanto de la madre como del feto., Los inmunosupresores mitoxantrona y fingolimod son teratogénicos y deben prescribirse únicamente con métodos anticonceptivos eficaces y estrictos. El uso de acetato de Glatirámero (GA), interferón beta-1a (IFNß-1A) y natalizumab no ha mostrado malformaciones sugestivas de teratogenicidad.60
para las mujeres embarazadas que sufren de artritis reumatoide (AR), el uso de medicamentos inmunomoduladores tiene bajo riesgo, lo que permite resultados óptimos. Los AINE deben evitarse en el tercer trimestre. Los corticosteroides en la dosis efectiva más baja podrían ser utilizados durante el embarazo., Los agentes antimaláricos, sulfasalazina y azatioprina son opciones seguras en esta condición. El metotrexato y la leflunomida están contraindicados ya que son teratogénicos.61
Hay alguna evidencia de un riesgo ligeramente mayor de malformación congénita en niños nacidos de mujeres con asma, aunque no se atribuye a medicamentos para el asma. Los medicamentos para el asma de uso común son generalmente seguros. Se reporta un riesgo teratogénico moderado de cromones.Se encontró que el exceso de dexametasona (Dex) administrado a ratones preñados durante los períodos de desarrollo Palatino induce una alta incidencia de paladar hendido., Se ha informado que la vitamina B12 previene los efectos teratogénicos de Dex.63
