resistencia a los antibióticos β-lactámicos
La penicilina es el antibiótico β-lactámico más antiguo; los desarrollos posteriores han incluido una amplia gama de antibióticos basados en β-lactámicos, como la primera generación hasta las cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos de cuarta generación. Casi inmediatamente después de la introducción de la penicilina, se observó resistencia en estafilococos. Los antibióticos β-lactámicos interfieren con la síntesis de la pared celular mediante enzimas de unión llamadas proteínas de unión a penicilina (PBP)., La resistencia a β-lactamas es causada principalmente por la presencia de β-lactamasas, que destruyen el anillo lactámico, o la presencia de PBPs alteradas, que no son inhibidas por estos antibióticos. En bacterias Gram-positivas La β-lactamasa se excreta en el ambiente extracelular, y en bacterias Gram-negativas se excreta en el espacio periplásico. Si el antibiótico β-lactámico es eficaz contra la bacteria depende de una serie de factores (Fig. 131.,1), incluyendo: 2
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la concentración del antibiótico en el medio ambiente;
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La tasa de entrada a través de la membrana externa (en el caso de bacterias gramnegativas);
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la cantidad de β-lactamasa;
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La tasa de hidrólisis del antibiótico por la β-lactamasa; y
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la afinidad de los PBPs por el antibiótico.
el número de β-lactamasas ha aumentado constantemente desde la introducción de la penicilina. Las β-lactamasas se han clasificado según sus aspectos funcionales.,3 Este sistema se basa en las tasas de hidrólisis para una serie de sustratos y el nivel de inhibición por el ácido clavulánico, pero las mutaciones puntuales simples pueden alterar la clasificación. También se han clasificado de acuerdo con las secuencias de nucleótidos que codifican β-lactamasas.4 Las Clases A, C y D tienen una serina en su sitio activo, mientras que la Clase B tiene un átomo de zinc en el sitio activo. Las enzimas de clase A están codificadas principalmente en plásmidos, mientras que las enzimas de Clase C están generalmente codificadas cromosómicamente, aunque los genes de estas β-lactamasas también se encuentran cada vez más en plásmidos., Las enzimas de clase A generalmente se expresan constitutivamente. Los genes enzimáticos de Clase C están presentes en casi todos los bacilos gramnegativos, excepto Salmonella spp., pero su presencia no conduce necesariamente a la resistencia. Las enzimas de Clase C son generalmente inducibles y se requieren un total de cuatro genes para la expresión de la actividad de la β-lactamasa. Escherichia coli posee los genes ampC, ampD y ampG, pero carece del gen ampR. No está claro por qué E. coli posee tres de estos genes y carece del cuarto. La clase D es un grupo limitado de enzimas capaces de hidrolizar la oxacilina; están relacionadas con las enzimas de clase C., La Clase B es de creciente importancia porque muchos actúan como carbapenemasas. Las β-lactamasas varían entre 30 y 40 kDa de tamaño.
Las β-lactamasas más comunes en Enterobacteriaceae son TEM-1, TEM-2 y SHV-1 (TEM son las tres primeras letras del nombre del paciente del que se obtuvo el aislado; SHV significa variable sulfhidrilo). Estas son penicilinasas simples y su actividad puede ser inhibida por compuestos como el ácido clavulánico y el tazobactam, lo que hace que los derivados de la penicilina vuelvan a ser activos., Sin embargo, las enzimas TEM y SHV pueden obtener fácilmente un espectro más amplio a través de mutaciones, lo que puede conducir a la resistencia contra las cefalosporinas de tercera generación. La inactivación de aztreonam, ceftazidima, cefotaxima o ceftriaxona se considera un indicador de la presencia de tal β-lactamasa de espectro extendido (Blee). Sin embargo, estos antibióticos también pueden ser inactivados por la sobreproducción de ampC.
La resistencia a cefalosporinas de tercera generación se describió por primera vez en 1983 y fue mediada por un plásmido que codifica para una β-lactamasa relacionada con TEM., La mayoría de las Blee se encuentran en Klebsiella pneumoniae, pero también cada vez más en otras Enterobacteriaceae. Las β-lactamasas de espectro extendido están codificadas por plásmidos y son altamente transmisibles. Se han descrito más de 160 β-lactamasas de tipo TEM y 100 de tipo SHV; casi la mitad son Blee, pero al menos 10 miembros de la familia TEM ya no son inhibidos por el ácido clavulánico (TEM resistente a los inhibidores). Además, se conocen 60 Blee tipo CTX-M y 10 Blee tipo OXA. Además de estas familias de Blee que ocurren comúnmente, se han descrito otras Blee.,5
algunas cefalosporinasas codificadas en plásmidos, que también se llaman cefamicinasas, se derivan de β-lactamasas ampC codificadas en plásmidos, pero se producen constitutivamente. La prevalencia de β-lactamasas ampC codificadas en plásmidos entre Enterobacteriaceae está aumentando. Una mayor propagación de estos genes a través del hospital o la comunidad puede poner en peligro aún más el uso de cefalosporinas.
otro grupo comprende las carbapenemasas. Estas enzimas inactivan los carbapenems altamente activos tales como imipenem y los carbapenems nuevos tales como ertapenem y doripenem., En el pasado, estas enzimas solo estaban codificadas cromosómicamente, pero cada vez más los genes que codifican estas β-lactamasas también se encuentran en los plásmidos. Esto conducirá a un aumento en la resistencia contra carbapenems. Sin embargo, la resistencia es todavía rara con la excepción de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. Muchas carbapenemasas pertenecen a la clase B. Sin embargo, se ha reportado una carbapenemasa OXA, que es una enzima de clase A. Además, se conocen tres carbapenemasas K. pneumoniae (KPC)., Estas enzimas también han sido reportadas en otras Enterobacteriaceae, incluyendo Salmonella, y han causado varios brotes en el este de los Estados Unidos.
Las PBPs alteradas también son una razón importante para la resistencia contra los antibióticos β-lactámicos. Una PBP alterada está involucrada en la resistencia a la meticilina en estafilococos. Tanto MRSA como Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (MRSE) son causas importantes de infecciones nosocomiales. Estas infecciones son difíciles de tratar porque tanto MRSA como MRSE son generalmente multirresistentes y susceptibles solo a un número limitado de antibióticos.,
Este PBP2a está codificado por el gen mecA. La regulación de la resistencia a la meticilina es compleja. La expresión puede ser heterogénea y solo unas pocas células expresan el fenotipo, aunque todas las células son genotípicamente idénticas y poseen el gen mecA. A través de la mutación el fenotipo de resistencia puede llegar a ser homogéneo, que es el caso en la mayoría de los aislados. La expresión también está influenciada por los sistemas reguladores de β-lactamasa codificados en plásmidos (blaR) blaR1 y el sistema inductor-represor blaI, que interactúa con el mecR1 y el sistema meci asociados a mec.,6 el determinante mec parece originarse en estafilococos coagulasa negativos, que tienen una prevalencia mucho mayor del gen, y la transferencia horizontal parece tener lugar de forma regular.
el gen mecA se encuentra en un casete cromosómico estafilocócico (SCCmec). Se han descrito seis tipos básicos de SCCmec basados en el tipo de genes ccr y la presencia o ausencia de los genes MECI y mecR completos (complejo mec a y B, respectivamente) (Fig. 131.2). Dentro de estos tipos básicos se han observado variaciones considerables., Esto se debe en parte a la inserción de plásmidos de resistencia y/o transposones en algunos SCCmec. Los genes ccr son recombinasas de sitio específico que reconocen las repeticiones directas y están involucrados en la movilización de elementos SCC y por lo tanto su transferencia entre diferentes estafilococos. El SCCmec siempre está integrado en el gen orfX de los estafilococos.7 Además de la presencia de mecA, algunas cepas resistentes a la meticilina son sobreproductoras de β-lactamasas.,8,9
La resistencia a la penicilina en Streptococcus pneumoniae también se debe a la presencia de PBPs alteradas, y este mecanismo puede ser responsable de la resistencia a la penicilina mediada cromosómicamente en N. gonorrhoeae. En Enterococcus faecium las mutaciones en PBP5 son responsables de la resistencia a la ampicilina. La resistencia a la ampicilina se encuentra con frecuencia en cepas asociadas al hospital. Los aislados clínicos resistentes a la vancomicina a menudo también son resistentes a la ampicilina.
una reducción de porinas en bacterias gramnegativas como Enterobacteriaceae, y en particular en P. aeruginosa y Acinetobacter spp.,, contribuye a la resistencia β-lactámico, pero por sí mismo es insuficiente para explicar la resistencia.
