Aquí, Usua Oyarbide, PhD, un científico del proyecto en el laboratorio Corey y primer autor del estudio, utilizó la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9 para diseñar con éxito un modelo de SDS de pez cebra que copia las manifestaciones de la enfermedad comúnmente observadas en pacientes, de mala digestión) y baja estatura.
A diferencia de algunos modelos preclínicos no viables de SDS donde la expresión de SBDS fue derribada por completo, los Drs., El modelo de Corey y Oyarbide no previno la expresión génica, sino que previno la expresión de proteínas Sbds funcionales (las proteínas codificadas por el gen sbds).
los modelos sobrevivieron a través del equivalente de un período juvenil temprano en humanos, mucho más largo que cualquier otro modelo en desarrollo. Como tal, identificaron un período crítico (entre 15 y 21 días después de la fertilización) donde la disfunción celular y la muerte relacionada con la pérdida de proteínas Sbds se presentaron en múltiples tejidos y resultaron en mortalidad prematura.,
análisis posteriores revelaron que esto se debía, al menos en parte, al aumento de la expresión de genes relacionados con la proteína Tp53, que en condiciones normales ayuda a regular y controlar el crecimiento y la replicación no deseados de las células.
«los niveles elevados de Tp53 sugieren que en el SDS, las respuestas biológicas normalmente protectoras de las células se vuelven demasiado fuertes y resultan en una muerte celular generalizada e incontrolada en muchos tejidos del cuerpo», dijo el Dr. Corey., «Futuros estudios sobre cómo reducir los niveles de Tp53, o las vías posteriores relacionadas, pueden resultar valiosos en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de las SDS, lo que subraya el enorme valor de desarrollar y validar modelos preclínicos confiables.»
Este estudio fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de salud, el Departamento de Defensa, la Fundación del síndrome de Shwachman-Diamond y la Fundación CURE Childhood Cancer.,
imagen: hermanos de pez cebra de la misma edad que muestran mutantes con (A) reducción de tamaño, (B) atrofia pancreática con menor número de gránulos de zimógeno, y (C) reducción del área de absorción en el tracto digestivo.
