La carrera de la moda de Johnson comenzó después de que ella entrara y ganara el concurso de editoras invitadas de Mademoiselle. En un año, fue la diseñadora interna de Manhattan boutique parafernalia. Johnson se convirtió en parte del movimiento de moda youthquake y de la escena underground de Andy Warhol, junto con Velvet Underground, Edie Sedgwick, Nico y Lou Reed. En 1969, abrió una boutique llamada Betsey Bunky Nini en el Upper East Side de Nueva York. Edie Sedgwick fue su modelo de casa y Johnson diseñó la ropa que Sedgwick usó en su última película, Ciao! Manhattan.,
en la década de 1970, Johnson tomó el control de la marca de moda «Alley Cat», que era popular entre los músicos de rock ‘N roll de la época. En su primer año, su colección debut para Alley Cat supuestamente vendió 5 5 millones en volumen. En septiembre de 1971 recibió el Premio Coty Fashion Critics (un ‘Winnie’).
en 1978, Johnson comenzó su propia línea de moda. Su segunda colección no se vendió bien, dejándola con 3.000 piezas de ropa de primavera y fondos insuficientes para organizar un desfile de moda de 1981 para venderlas y Johnson abrió una tienda minorista en el área del SoHo de la ciudad de Nueva York., Diseñó el vestido que Lisa Loeb usó en el video musical de su éxito de 1994 » Stay (I Missed You)».
en 2002, Johnson fue incluido en el paseo de la Fama de la Moda. Su placa de Bronce contenía uno de sus bocetos originales. En 2003, amplió su línea para 2004 para incluir Bolsos, Accesorios, Sombreros y bufandas.
en 2008, Johnson fue colaborador del libro de Carrie Borzillo-Vrenna Cherry Bomb.
El National Arts Club otorgó a Johnson La Medalla de Honor 2009 por su trayectoria en la Moda. Una vez describió su estilo como una fórmula: «toma un maillot y agrega una falda.,»A partir de 2011, ella tiene más de 65 tiendas en todo el mundo.
en septiembre de 2010, su desfile de moda de Primavera/Verano de 2011 generó mucho ruido antes de que comenzara porque se rumoreaba que las modelos bajaban por la pasarela montando bicicletas. Sin embargo, el concepto original resultó demasiado peligroso durante los ensayos, por lo que Betsey le pidió a la modelo Kim Matulova que montara en una patineta mientras usaba tacones de plataforma abiertos. Terminó cayendo al suelo y perdiendo uno de sus zapatos, y tuvo que bajarse y cargar su patineta hasta la pasarela.,
el 26 de abril de 2012, Betsey Johnson, LLC se presentó voluntariamente para la protección de bancarrota del Capítulo 11.
el 12 de septiembre de 2012, celebró los 40 años de su marca con un desfile de moda retrospectivo con Cyndi Lauper actuando.
a partir de mayo de 2013, Johnson y su hija Lulu Johnson tienen un reality show que se transmite en Style Network.
el 4 de septiembre de 2014, se anunció que Johnson sería una de las celebridades que competirían en la Temporada 19 de Dancing with the Stars. La pareja fue eliminada en la semana 4, terminando en el puesto 10.,
en 2018, Johnson apareció en Sugar Rush como juez invitado (Episodio: «Frosted Fashion»).
