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se usa un signo numérico (#) con esta entrada porque se conoce una anomalía cromosómica en este síndrome. Sin embargo, debido a que en muchos de los casos reportados la anormalidad está en solo una porción de las células de los pacientes, y debido a que el mosaicismo a veces se transmite a través de varias generaciones, los factores mendelianos pueden ser importantes en su causalidad.,

el síndrome del ojo de gato (CES) se caracteriza clínicamente por la combinación de coloboma del iris y atresia anal con fístula, fisuras palpebrales descendentes, marcas y/o fosas preauriculares, aparición frecuente de malformaciones cardíacas y renales y desarrollo mental normal o casi normal. Un cromosoma supernumerario pequeño(más pequeño que el cromosoma 21) está presente, con frecuencia tiene 2 centrómeros, es bisatélite y representa un inv DUP(22) (q11).,

La variabilidad de las características clínicas, en particular, malformaciones congénitas, es enorme (ver Schachenmann et al., 1965, Schinzel et al., 1981, y Schinzel, 1994). Dentro de una sola familia, se puede observar un amplio espectro de características, que van desde individuos marginalmente afectados en los que, a menos que otros miembros estén afectados, no se realizaría un examen cromosómico, hasta aquellos con el patrón completo de malformaciones y resultado letal. Solo se produce un retraso leve del crecimiento prenatal., Las características mínimas incluyen fisuras palpebrales descendentes y orejas deformes con una fosa o etiqueta preauricular o ambas. Otras anomalías menores frecuentemente encontradas incluyen hipertelorismo, estrabismo, pliegues epicánticos internos, puente nasal plano y mandíbula pequeña.,

las siguientes malformaciones mayores pueden ocurrir y se enumeran en orden decreciente de frecuencia: atresia anal con una fístula desde el recto hasta la vejiga, la vagina o la vulva en las mujeres, y la vejiga, la uretra o el perineo en los hombres; coloboma del iris, ya sea uni o bilateral y total o (raramente) parcial y coloboma de la coroides y/o el nervio óptico, microftalmia (casi siempre unilateral); paladar hendido; malformaciones cardíacas congénitas, particularmente el retorno venoso pulmonar totalmente anómalo (tapvr) y tetralogía de Fallot (TOF); varias malformaciones renales, p.ej.,, ausencia de 1 o ambos riñones, hidronefrosis, riñones supernumerarios o hipoplasia renal; hernias; reducción de las aurículas a varias etiquetas, principalmente en combinación con atresia del conducto auditivo externo y a menudo unilateral.

unos pocos pacientes mueren de malformaciones múltiples durante la primera infancia; del resto, la esperanza de vida no se reduce significativamente. El retraso en el crecimiento es una característica variable, al igual que el retraso mental., La mayoría de los pacientes funcionan en el rango límite de normal a ligeramente retardado, unos pocos son normales y algunos son moderadamente a severamente retardados, aunque esta última condición es rara. Se han reportado problemas de comportamiento en casos individuales, pero no son característicos del trastorno (Schinzel et al., 1981).

Rosias et al. (2001) reportaron un caso y revisaron las características de 105 pacientes con CES reportados. Comentaron la gran variabilidad fenotípica, que va desde malformaciones casi normales a graves., Las marcas cutáneas preauriculares y / o fosas constituyeron las características más consistentes y sugirieron la presencia de un cromosoma marcador bisatélite supernumerario 22 derivado de la duplicación de la región crítica del CES.

Denavit et al. (2004) reportaron una mujer con una forma grave de CES asociada con un cromosoma molecular tipo II (McTaggart et al., 1998)., Al nacer, presentaba graves anomalías craneofaciales, incluyendo microcefalia, ausencia total de orejas externas bilateralmente, hipertelorismo con fisuras palpebrales descendentes, coloboma bilateral del iris, puente nasal plano con nariz prominente, labio superior delgado y micrognatia. Otras características incluyeron estenosis anal, conducto arterioso persistente y atresia biliar intrahepática y extrahepática. Murió a la edad de 1 mes de insuficiencia cardíaca. El análisis citogenético mostró un pequeño cromosoma extra de novo en todas las células con un cariotipo de 47, XX, + idic (22) (pter-q11.2::q11.,2-pter) con los puntos de interrupción de duplicación distales a 22q11.2. El marcador podría clasificarse como CES tipo II simétrico.

El cromosoma 22 en general surge de novo a partir de uno de los padres. Dado que el CES es un trastorno cromosómico raro en el que la transmisión es posible a través de ambos sexos, se debe realizar un examen cromosómico si uno de los padres presenta características características como un hoyo preauricular o fisuras palpebrales descendentes. Incluso en padres asintomáticos, mosaicismo para un cromosoma extra es posible., La transmisión directa fue reportada por Schachenmann et al. (1965); Gerald et al. (1972); Darby y Hughes (1971); Krmpotic et al. (1971); Noel et al. (1976); Schinzel et al. (1981); y Luleci et al. (1989).

riesgo de recurrencia

no hay datos disponibles sobre el riesgo de recurrencia para SIB de un paciente con CES. Sin embargo, debido a que el mosaicismo para un cromosoma inv DUP(22)(q11) adicional puede producir un fenotipo normal, el examen cromosómico de ambos padres está indicado después del nacimiento de un niño afectado., Incluso si un estudio cromosómico de linfocitos indica un cariotipo diploide No mosaico, un mosaicismo oculto (incluida la línea germinal) no puede excluirse por completo, y se mantendrá un pequeño riesgo de recurrencia. Para la descendencia de un afectado que no parece tener una fertilidad reducida, el riesgo será cercano al 50% (Noel et al., 1976; Schinzel et al., 1981; Luleci et al., 1989).

El marcador adicional es siempre dicéntrico, que puede ser demostrado por el centrómero de tinción., Por diferentes tinciones de heterocromatina y NORs se puede demostrar en la mayoría de los casos que el marcador contiene material de brazo corto de acrocentricos en ambos brazos (Schinzel et al., 1981; Petit et al., 1980). La tinción diferencial puede mostrar que el cromosoma está compuesto, hasta ahora sin excepción, de material de los 2 cromosomas maternos 22 diferentes (Magenis et al., 1988). Los reordenamientos secundarios pueden ocurrir en el marcador dicéntrico y, por lo tanto, inestable, lo que resulta en cromosomas adicionales de diferente apariencia en una madre y una hija (Ing et al., 1987)., La forma más fácil y elegante de demostrar el origen del marcador del cromosoma 22 es mediante un examen FISH con una biblioteca del cromosoma 22 (Liehr et al., 1992).

una característica particular del CES familiar es la frecuente aparición de mosaicismo como resultado de la pérdida temprana del marcador durante las divisiones postzigóticas (Gerald et al., 1972; Luleci et al., 1989).

Wenger et al., (1994) evaluaron el cromosoma marcador en un proband y su madre mediante técnicas de bandas citogenéticas para verificar el reordenamiento cromosómico dicéntrico y mediante hibridación fluorescente in situ para confirmar la afectación del cromosoma 22. La madre también tuvo una descendencia con una aneuploidía no relacionada, trisomía 21. Al nacer el proband mostró coloboma del iris, fosas preauriculares y estenosis anal. De desarrollo, tuvo corta estatura y fue moderado retraso mental. El diagnóstico de atresia biliar se realizó en la infancia., La madre era moderadamente retrasada mentalmente y tenía estigmas del síndrome del ojo de gato que habían sido confirmados citogenéticamente en el período neonatal. La atresia Anal había sido corregida quirúrgicamente durante la infancia. Tenía 19 años en el momento del nacimiento de su hijo con CES.

Entre otros, Zhang et al. (1990), Delattre et al. (1991), y Budarf et al. (1991) construyeron mapas de restricción del cromosoma 22, estos últimos autores con especial atención a la región crítica del ojo de gato. Mears et al., (1994) investigaron a pacientes con síndrome del ojo de gato y con Síndrome de DiGeorge con sondas de 22Q proximal y pudieron demostrar que el límite distal del segmento crítico del ojo de gato (representado por la sonda D22S36) es proximal a la región crítica de DiGeorge.

McDermid et al. (1996) construyeron un mapa de restricción de largo alcance de la región de 22q que se duplica en el cromosoma marcador típico de CES, la región que se extiende desde el centrómero hasta el locus D22S36. El mapa cubría aproximadamente 3.6 Mb., También utilizaron 15 loci para construir un YAC contig que abarcaba aproximadamente la mitad de la región crítica para la producción del fenotipo CES (desde el centrómero hasta D22S57).

McDermid et al. (1986) aislaron una sonda de ADN de una sola copia, D22S29, de una biblioteca del cromosoma 22 y la localizaron por hibridación in situ a la región crítica del ojo de gato., Por dosis, esta sonda estaba presente en 4 copias en todos los pacientes examinados con ojo de gato, mientras que los pacientes con trisomía parcial familiar de la región proximal 22Q contenían 3 copias, y los individuos normales, 2 copias de la región crítica.

Mears et al. (1994) demostraron 4 copias de las siguientes sondas en los 10 pacientes de ojo de gato examinados: D22S9, D22S43, D22S57; más secuencias distales (D22S36 y D22S75) se duplicaron solo en una proporción de los pacientes., La observación de que D22S36 estaba presente en 3 copias en unos pocos pacientes, el marcador más distal, D22S75, estaba generalmente presente en solo 2 copias, y en una minoría de pacientes en 3 copias, apunta hacia la asimetría del cromosoma extra y la variabilidad del segmento duplicado/triplicado en diferentes pacientes. Curiosamente, no se pudo demostrar ninguna correlación entre la longitud del segmento duplicado/triplicado y la gravedad de las características clínicas y el alcance de la discapacidad mental.

Mears et al., (1995) describieron a un individuo que heredó un diminuto cromosoma supernumerario de doble anillo 22, resultando en la expresión de todas las características cardinales del CES. Se encontró que el gen ATP6E (108746) y 2 sondas anónimas estaban presentes en 4 copias, mientras que otras 2 sondas anónimas estaban presentes en 2 copias. Este hallazgo delineó aún más el límite distal de la región crítica del CES, siendo ATP6E el locus duplicado más distal identificado., El padre y el abuelo fenotípicamente normales del paciente tenían cada uno un cromosoma anular supernumerario pequeño y demostraron 3 copias de los 3 loci que estaban presentes en cuadruplicado en el probando. Mears et al. (1995) plantearon la hipótesis de que, aunque se habían reportado 3 copias de esta región en otros casos con características de CES, es posible que la presencia de 4 copias conduzca a una mayor susceptibilidad.

Hough et al., (1995) demostraron que el cromosoma supernumerario en el CES no contiene ninguna de las secuencias del gen de la inmunoglobulina lambda (véase 147220), como lo indica el hecho de que no se encontró un mayor número de copias en el ADN de 10 individuos del CES analizados.

McTaggart et al. (1998) encontraron que los puntos de ruptura de duplicación que dan lugar al cromosoma supernumerario DICÉNTRICO CES se agrupan en 2 intervalos., El intervalo más proximal y más común es la región de 450 a 650 kb entre D22S427 y D22S36, que corresponde al intervalo de punto de ruptura de deleción proximal encontrado en el síndrome de deleción 22q11 (síndrome DiGeorge/velocardiofacial). El intervalo de punto de interrupción de duplicación más distal cae entre CRKL (602007) y D22S112, que se superpone con el intervalo de deleción distal común del síndrome de deleción 22q11. Por lo tanto, McTaggart et al. (1998) clasificaron los cromosomas CES en 2 tipos basados en la ubicación de los 2 puntos de ruptura requeridos para generarlos., Los cromosomas CES tipo I más pequeños son simétricos, con ambos puntos de ruptura ubicados dentro del intervalo proximal. Los cromosomas CES de tipo II más grandes son asimétricos, con 1 punto de interrupción ubicado en cada uno de los 2 intervalos, o simétricos, con ambos puntos de interrupción ubicados en el intervalo distal. La colocalización de los puntos de corte en estos diferentes síndromes, más la presencia de repeticiones de baja copia adyacentes a cada intervalo, sugirieron la existencia de varias regiones específicas de inestabilidad cromosómica en el 22q11.2 que están involucradas en la producción de deleciones y duplicaciones., Dado que el fenotipo asociado a la duplicación mayor no parece ser más grave que el de la duplicación Menor, La determinación del tipo de cromosoma CES no tiene valor pronóstico.

Bridgland et al. (2003) revisaron la integración de fragmentos duplicados de ADN de otras partes del genoma en la región pericentromérica de los cromosomas. El complejo mosaico resultante de fragmentos muestra grandes segmentos de secuencia paralógica con alta identidad a regiones en cromosomas no homólogos., Aunque las regiones pericentroméricas pueden parecer depósitos de chatarra para fragmentos que contienen genes, se ha sugerido que estas regiones también pueden ser el lugar de nacimiento de nuevos genes con funciones novedosas a través de un proceso similar al barajamiento de exones (Eichler et al., 1997; Jackson et al., 1999). Bridgland et al. (2003) caracterizaron una unidad de transcripción quimérica, que designaron como Gen-7 de la región crítica del síndrome del ojo de gato (cecr7), formada por 3 duplicones en la región pericentromérica de 22Q. los exones de CECR7 muestran similitud con las secuencias en 13 cromosomas no homólogos y en otros lugares en el cromosoma 22., Basado en el análisis de PCR de los límites de duplicones CECR7 en varias especies de primates, y la divergencia de secuencias entre los duplicones humanos y sus loci ancestrales putativos, Bridgland et al. (2003) concluyeron que cecr7 probablemente se formó antes de la separación del Macaco y por lo tanto es más antiguo que la mayoría de los duplicones pericentroméricos reportados anteriormente., La expresión de CECR7 fue detectada por RT-PCR en humanos y fibroblastos de gorilas, pero no en orangután, lo que sugiere que la expresión no resultó inmediatamente de la formación de esta nueva unidad de transcripción, o que la expresión fue silenciada en orangután después de su formación.

se producen casos con el patrón clínico característico en los que el examen de diferentes tejidos no logra detectar un cromosoma marcador., Dado que estos pacientes hasta ahora no han sido investigados molecularmente, no es posible excluir la tetrasomía de la pequeña región crítica en el 22q11 que presumiblemente causa todos o la mayoría de los hallazgos clínicos de CES (Franklin y Parslow, 1972).

aunque el CES se definió inicialmente como la combinación de un cromosoma adicional, con coloboma y atresia anal como características primarias, se hizo evidente en los pacientes reportados por Schachenmann et al. (1965) que ni el coloboma ni la atresia anal eran hallazgos obligatorios., Además de las características anteriores, las siguientes son útiles para el diagnóstico: malformaciones cardíacas, malformaciones renales, fisuras palpebrales descendentes, fosas y/o etiquetas preauriculares y reducción de las aurículas con atresia del canal auditivo externo. El diagnóstico actual, sin embargo, se basa en la presencia de un cromosoma marcador adicional que, por examen FISH, se deriva del cromosoma 22 y contiene 2 copias de la región crítica del CES en el 22q11 proximal.,

La cirugía es necesaria para la atresia anal y las malformaciones cardíacas complejas. Con problemas intestinales, malrotación, divertículo de Meckel y atresia biliar deben ser considerados. Los pacientes con estatura muy baja podrían tener deficiencia adicional de hormona de crecimiento hipotalámica y, por lo tanto, ser candidatos para la terapia con hormona de crecimiento (Pierson et al., 1975).

no Hay estimaciones sobre la incidencia del marcador., Una incidencia entre 1: 50.000 y 1:150.000 parece una estimación razonable de los pacientes observados en el noreste de Suiza durante los últimos 20 años.

la asociación entre el coloboma iridal y la atresia anal fue probablemente notada por primera vez por Haab (1879). El primer informe sobre la Asociación de coloboma y atresia anal con un pequeño cromosoma extra vino de Schmid en Zurich y Fraccaro en Pavía (Schachenmann et al., 1965). Estos autores propusieron el término síndrome del ojo de gato, en analogía con el grito de gato o síndrome cri-du-chat (123450)., Sin embargo, más de la mitad de los pacientes con la aberración cromosómica carecen de coloboma.