4.1.2 la deleción Genómica del exón 3 en el Receptor de la hormona del crecimiento (D3-GHR)
el exón 3 de la GHR está flanqueado por dos retroelementos casi idénticos compuestos de 251 PB, que están situados a 577 y 1821 PB del exón, respectivamente. Algunos individuos exhiben una recombinación homóloga de estos dos retroelementos, y producen 2.,Supresión de 7 kb, dando lugar a dos isoformas diferentes del GHRGHR: el GHR de longitud completa, que retiene el exón 3 (fl-GHR o fl / fl), y el exón-3-GHR eliminado (d3-GHR), que es homocigoto (d3/d3) o heterocigoto (fl/d3). La eliminación del exón 3 produce una falta de residuos de aminoácidos 7-28 y la sustitución de aminoácidos A6D cerca del N-terminal.73 esto induce cambios conformacionales sutiles en el dominio extracelular, que no afectan la afinidad, la capacidad de unión o la internalización de ambas isoformas de GHR, pero que podrían facilitar la activación inducida por ligando de GHR (Fig. 1).,73,80 alrededor del 50% de la población occidental es homocigota para el FL-GHR, 30-40% es heterocigota (fl-GHR / d3GHR) y 10-20% es homocigota para la variante d3.73,80
Los estudios preliminares no consideraron que esta deleción tuviera un impacto significativo en la función del GHRs.81,82 sin embargo, informes posteriores demostraron su asociación con una transducción diferencial de GH.80
Los estudios in vitro han demostrado cómo la actividad transcripcional de los homo-y heterodímeros del D3-GHR es alrededor del 30% mayor que la de los homodímeros fl-GHR.,80 en este sentido, los estudios clínicos en niños con deficiencia de GH portadores de la variante D3-GHR han reportado una mejor respuesta al tratamiento con GH humana recombinante.80,83 en adultos con deficiencia de GH,sin embargo,algunos estudios84,85, pero no todos 86, han demostrado esta mayor sensibilidad al tratamiento con GH en portadores de D3-GHR.
varios estudios, en su mayoría multicéntricos, retrospectivos y con un número relativamente pequeño de pacientes, han abordado el impacto del alelo D3-GHR en la acromegalia.,87-96 pacientes portadores de la variante D3-GHR mostraron una estrecha relación entre la GH sérica y las concentraciones de IGF-I; específicamente, para una determinada concentración sérica de IGF-I, los niveles de GH fueron más bajos en los portadores de D3-GHR.87 de igual manera, la presencia de D3-GHR se asoció a una mayor frecuencia de resultados bioquímicos discrepantes, con niveles elevados de IGF-I, pero GH normal, tanto durante el tratamiento con Ass como después de la intervención quirúrgica. En este sentido, en una serie de 84 pacientes con acromegalia, el 70% de los que presentaron resultados bioquímicos discrepantes fueron portadores del alelo D3-GHR.,90 además,en una de las series más grandes de pacientes acromegálicos de un solo centro, 89 pacientes con heterodímeros d3/fl-GHR, y especialmente aquellos con homodímeros d3/D3-GHR, presentaron una enfermedad más activa, mayor tasa de diabetes mellitus y menor probabilidad de lograr un control bioquímico adecuado con cirugía, SSA y/o radioterapia. Además, los niveles de IGF – I fueron más altos en los pacientes homo y heterocigotos para D3-GHR, en comparación con los pacientes con el alelo FL-GHR., Además, se observó un control bioquímico insuficiente en el 54% de los pacientes con fl / FL-GHR, en el 55% de los pacientes con D3/fl-GHR y en el 77% de los pacientes homocigotos para el alelo D3-GHR. Este estudio sugirió, de hecho, que el mejor predictor de niveles elevados persistentes de IGF-I durante o después del tratamiento fue la presencia del alelo D3-GHR, con valores predictivos aún mejores que los niveles basales de GH/IGF-I, la edad o el tamaño del tumor.
el papel potencial de la D3-GHR en la acromegalia y su desenlace se ha abordado específicamente en varios estudios bien conocidos.,89-91, 94, 97, 98 ninguno de ellos encontró una asociación significativa entre la presencia de este alelo y las características basales o bioquímicas, aunque se encontraron diferencias sutiles en cuanto al peso, el índice de masa corporal y el porcentaje de macroadenomas en dos de ellos.,91,94 en cuanto a la posible influencia de esta deleción de exones en el desarrollo de comorbilidades durante el seguimiento a largo plazo, algunos estudios han descrito una mayor prevalencia de osteoartropatía, fracturas vertebrales, dolicocolon y pólipos colónicos, así como una mayor probabilidad de mantener una tolerancia normal a la glucosa, en portadores de la variante D3-GHR.,92,93,97
en cuanto a la respuesta al tratamiento con GEP, en dos estudios91,94 en los que los pacientes recibieron GEP en monoterapia,los portadores del alelo D3-GHR mostraron una mejor respuesta: la normalización del IGF-I se produjo antes y la dosis requerida de GEP fue un 21-27% menor. Por su parte,en el estudio multicéntrico realizado por nuestro grupo94, un análisis multivariado mostró que la presencia del alelo D3-GHR y el sexo masculino eran los dos únicos predictores relevantes de la dosis de PEG necesaria para lograr la normalización del IGF-I (Tabla 1).,30,94 otro estudio multicéntrico realizado en Italia con 127 pacientes acromegálicos (49% de los cuales estaban en terapia de combinación con SSA + GEP), no encontró asociación entre la presencia del alelo D3-GHR y la respuesta al tratamiento con GEP, ya sea cuando se utiliza en monoterapia o en esquemas de combinación con SSA.,95 sin embargo, dada la desviación observada del equilibrio de Hardy–Weinberg de la distribución del genotipo D3-GHR en su estudio, así como en los anteriores, sugirieron una asociación de la variante D3-GHR con un fenotipo caracterizado por resistencia a los tratamientos tradicionales y dificultades en el control de la enfermedad.95
Tabla 1. Factores que influyen en las dosis de Pegvisomant.,ires dosis más altas de PEG
abreviaturas: GH, hormona de crecimiento; IGF-I, factor de crecimiento similar a la insulina; Peg, pegvisomant; D3-GHR, exon-3-deleted GH receptor; ghbp, growth hormone binding protein; SSA, análogos de la somatostatina.,
Adaptado de Ref. .
en resumen, la deleción del exón 3 del GHR en pacientes con acromegalia parece influir en el cuadro clínico de la enfermedad, su gravedad, y tal vez la respuesta a PEG. En este sentido, el bloqueo del D3-GHR, que es funcionalmente más activo, puede determinar un efecto mayor que el bloqueo del nativo, fl / FL-GHR, que exhibe una actividad funcional más baja., Las posibles explicaciones de las inconsistencias observadas en los resultados de diferentes estudios pueden referirse al hecho de que la deleción del exón 3 del gen GHR todavía tiene un impacto limitado en la endocrinología clínica99,o porque los estudios han incluido un grupo pequeño y heterogéneo de pacientes acromegálicos. En cualquier caso, los estudios que abordan específicamente la importancia y relevancia clínica de la D3-GHR en la acromegalia consideran necesario abrir una nueva puerta para las terapias dirigidas basadas en la farmacogenómica, con el fin de personalizar e individualizar el manejo de esta enfermedad rara.
