Descripción del evento
La guerra biológica es el uso deliberado de organismos vivos, o toxinas derivadas de ellos, que causan enfermedades en humanos, animales o plantas, en conflicto o ataque terrorista.1 por lo tanto, las armas biológicas incluyen los organismos vivos y las toxinas que producen. Las toxinas son compuestos biológicamente activos pero no crecen ni se reproducen,2 aunque una vez producidas pueden actuar solas sin depender del organismo.,3 en el caso de una arma biológica de toxina, es el veneno producido, en lugar del microorganismo, el que se convierte en Arma.2
varias bacterias del género Clostridium producen toxinas y se consideran agentes bioterroristas potenciales.4,5 los clostridios son bacilos gram-positivos, no encapsulados, formadores de esporas, fermentativos, catalasa-negativos, de forma rectangular.6,7 de aproximadamente 90 especies,se sabe que menos de 20 están asociadas con enfermedades clínicas en humanos, 5 incluyendo botulismo, tétanos, gangrena gaseosa e intoxicación alimentaria.,4,5 Clostridium perfringens,que bien puede ser el patógeno bacteriano más común, 5 es ubicuo y se encuentra en el suelo, el agua y el tracto gastrointestinal de los mamíferos, incluidos los humanos.8,9 descrito por primera vez en 1892 la supervivencia de estas bacterias en la naturaleza (incluso en ambientes hostiles) se debe a sus endosporas resistentes. Estas esporas pueden germinar en una duración extremadamente corta de menos de 10 minutos en un organismo vegetativo.10 hay cinco cepas de C. perfringens (designadas de los tipos A A E4)que producen más de 20 toxinas, 11 el mayor número de bacterias.,12 las principales toxinas letales identificadas con C. perfringens son alfa, beta, epsilon, iota y enterotoxina.6 Tipo A C. perfringens, que produce la toxina alfa, se asocia más comúnmente con gastroenteritis no complicada en humanos y miositis y mionecrosis, también conocida como gangrena gaseosa. Tipo C C. perfringens también causa enfermedad en humanos, específicamente enteritis necrotizante y septicemia.13 el único uso reportado DE C. perfringens como arma biológica es durante la Segunda Guerra Mundial por el programa de armas biológicas Japonés, Unidad 731, que usó metralla contaminada con C., perfringens en un intento de aumentar la incidencia y gravedad de las infecciones de heridas en humanos.
La toxina Epsilon, la toxina clostridial más potente después de las neurotoxinas del botulino y del tétanos,14 es una toxina formadora de poros9 producida por C. perfringens tipos B y D. 4 Estos son organismos comensales cuyo huésped principal es el ovino, aunque ocasionalmente se aíslan de otros herbívoros, como cabras y cattle15 y raramente humanos.16 la infección Natural afecta típicamente al ganado, principalmente ovino y caprino,9, 15 en los que produce enterotoxemia9 y enfermedad del riñón pulposo.,7,17 aunque no hay informes de muerte en humanos por toxina epsilon15 y solo hay pocos informes de enfermedad en humanos,12 su toxicidad y patogénesis clínica extrapolada de animales lo convierten en un posible agente bioterrorista.6 por esta razón, los Centros para el Control y la prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos han designado a la toxina epsilon como agente biológico de categoría B junto con la enterotoxina B estafilocócica y la ricina.3,18,19
La toxina Epsilon se produce como una prototoxina, que es escindida por tripsina, Alfa-quimotripsina y lambda-quimotripsina (estas dos últimas también son producidas por C., perfringens) en la forma activa.8,9,12 esta forma activa es aproximadamente 1000 veces más tóxica que la prototoxina.8,20 en una infección natural en herbívoros, una gran dosis de la toxina Epsilon intraintestinal resulta en un aumento de la permeabilidad intestinal, facilitando la entrada de C. perfringens desde el intestino a la circulación sistémica con diseminación hematógena a todos los organos,12,21 principalmente el cerebro,los pulmones y los riñones.8,9 la toxina no entra en las células y no tiene ninguna actividad intracelular.,21 más bien, se une a un receptor en la membrana celular22 y oligomeriza para formar un poro, creando un canal de difusión no selectivo para solutos hidrofílicos.9,15,21,23 de esta manera es similar a otras toxinas formadoras de poros, la aerolisina en particular.9,12 los cambios de iones a través de este poro conducen a una rápida disminución en el potasio intracelular, aumento en el cloruro intracelular y el sodio, y un aumento más lento en el calcio intracelular.9,21 el eflujo de potasio intracelular causa blebbing de la membrana plasmática, hinchazón celular, lisis, 15 y muerte celular.,21 esta alteración en el endotelio vascular conduce a alteraciones osmóticas, incluyendo extravasación de proteínas séricas y glóbulos rojos y edema18 masificada24, 25, riñones, pulmones26 e hepático27, manifestándose clínicamente como edema cerebral, edema pulmonar4, 24,25 colectas de líquido pericárdico15,25,28 edema renal,25 y malestar gastrointestinal.29
en estudios con animales, la toxina epsilon administrada por vía intravenosa se acumula preferentemente en el cerebro., Además de la formación de poros, la toxina epsilon también altera el citoesqueleto celular,9 lo que le permite cruzar eficazmente la barrera hematoencefálica.9,30 los cambios patológicos se caracterizan por necrosis licuefactiva focal a difuso14 y edema perivascular en cápsula interna, tálamo, sustancia blanca cerebelar12 y meninges.7 a dosis altas, la neurotoxicidad de la toxina epsilon se debe a la estimulación de las neuronas presinápticas, lo que lleva a la liberación excesiva de glutamato.12,14,31 en menor grado, la toxina epsilon también causa liberación de dopamina14 y ácido gamma-aminobutírico (GABA).,31 aunque controvertido, se ha informado que la toxina epsilon actúa directamente sobre la mielina en los sistemas nervioso periférico y central.12,30 además del cerebro, la toxina epsilon también se acumula en los riñones,26 donde puede producirse necrosis de la corteza renal (llamada «enfermedad del riñón pulposo»).7,17
el impacto potencial de una arma biológica de la toxina epsilon en los seres humanos debe extrapolarse a partir de estudios en animales., Los estudios en ovejas, cabras y mice4 sugieren que la inhalación por los seres humanos podría conducir a daño de las células endoteliales vasculares pulmonares, lo que resulta en edema pulmonar de alta permeabilidad y diseminación hematógena a los riñones, el corazón y el sistema nervioso central.15 el sistema nervioso central es el objetivo principal de la toxina epsilon.14 por lo tanto, la presentación clínicamente más significativa en humanos es la estimulación neurológica debido a la liberación del neurotransmisor excitador glutamato.30 Esto podría manifestarse como ataxia, debilidad, mareos, 32 temblores,27 y convulsiones.,30 Coma es una posible presentación tardía.32 las manifestaciones pulmonares debidas a la exposición inhalatoria pueden incluir irritación respiratoria, tos, broncoespasmo, disnea,32 síndrome de distrés respiratorio del adulto e insuficiencia respiratoria.Las anomalías cardiovasculares pueden incluir taquicardia, hipotensión32 o hipertensión12, lo que conduce a un colapso cardiovascular posterior.24 el malestar Gastrointestinal puede presentarse como náuseas, vómitos, diare29, 32 calambres y distensión abdominales severos, 29 y disminución de la motilidad intestinal.,12 La toxicidad de la toxina Epsilon puede resultar en hiperglucemia y glicosuria12 debido a la alteración del metabolismo hepático del glucógeno.La pancitopenia es una complicación tardía que produce sangrado, hematomas e inmunosupresión.32,33 los estudios de laboratorio iniciales pueden revelar anemia causada por hemólisis intravascular, trombocitopenia, elevación de los niveles séricos de aminotransferasas e hipoxia.33 La toxicidad de las células renales se ha demostrado en estudios in vitro utilizando líneas celulares renales humanas, lo que sugiere que la insuficiencia renal puede ser una característica clínica de la enfermedad humana.,12,34,35
la producción de la toxina epsilon como arma biológica probablemente dependería de la síntesis química en lugar de la fermentación de C. perfringens debido a las limitaciones de tiempo y finanzas.36 las rutas primarias previstas para la diseminación masiva de la toxina epsilon serían como aerosol,15, 24, 32, 37 en alimentos o en agua.32 como la toxina epsilon es absorbida del intestino en animales enfermos, la contaminación de los alimentos podría ser la vía más importante y natural para un ataque bioterrorista., En un ataque de toxina de aerosol, la presunción es que la toxina conserva su potencial dañino durante 8 horas una vez liberada.38 Para utilizar la toxina epsilon como arma biológica eficaz en aerosol, los terroristas tendrían que fabricar un aerosol respirable de la toxina purificada,39 con partículas que oscilan entre 0,5 y 5 µm de diámetro, el tamaño de partícula «ideal» para su absorción en el sistema circulatorio por vía inhalatoria., Las partículas dentro de este rango de tamaño permanecen en el aire durante un período prolongado de tiempo y son óptimas para ser transportadas a las vías respiratorias distales, donde la retención y absorción de una toxina se maximizan. Además, los agentes aerosolizados deben recubrirse para superar las fuerzas electrostáticas y estabilizarse contra los factores de estrés ambientales, como la luz ultravioleta, los cambios de humedad y la temperatura. Del mismo modo, los agentes biológicos infecciosos aerosolizados (por ejemplo, las esporas de ántrax) alcanzan sus tasas más altas de infección en las vías respiratorias distales.,38 sin embargo, a diferencia de las esporas de Bacillus anthracis, no hay evidencia de que las esporas de clostridia puedan ser aerosolizadas para producir enfermedad. Es importante tener en cuenta que no se ha demostrado que la toxina epsilon tenga transmisión de persona a persona.6
la dosis letal estimada de la toxina epsilon es de 0,1 µg/kg por vía intravenosa20 y 1 µg/kg15 por vía inhalatoria, aunque la dosis letal exacta de las vías inhalatorias u orales depende en parte de la interacción de la toxina con la mucosa respiratoria o gastrointestinal20 de los seres humanos. Se prevé que la aparición de la enfermedad se produzca entre 1 y 12 horas después de la exposición.,29 La muerte puede ocurrir entre 30 y 60 minutos después del inicio de los síntomas en animales afectados20; por lo tanto, el inicio abrupto de la enfermedad clínica podría progresar rápidamente hasta la muerte en humanos.15,20,32
El reconocimiento se basa en la perspicacia clínica y la apreciación del contexto de la presentación, especialmente cuando un grupo de pacientes se presenta con la misma forma de enfermedad.40 el diagnóstico inmediato de un ataque de epsilon-toxina sería clínico y epidemiológico. El cultivo de C. perfringens solo es útil si el organismo en sí, no la toxina sola, fue utilizada en el ataque.,La toxina Epsilon se puede identificar mediante reacción en cadena de la polimerasa,ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA) 9, 39, espectroscopia de masas 3, 9 o con el uso de anticuerpos monoclonales.39,41 hisopos de la mucosa nasal, 39 muestras de suero agudo y, posiblemente, de tejido, deben recogerse tan pronto como sea posible42 en cooperación con el Departamento de salud local o estatal o los CDC y enviarse a un centro de referencia adecuado33,42 a través de la red de respuesta de laboratorio. Deben estar embalados adecuadamente para preservar su estructura biológica y/o actividad., Debido a que estas muestras también son evidencia de un delito, deben transportarse de una manera que mantenga una cadena de custodia apropiada, como se requiere para cualquier ataque de bioterrorismo.
