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los secretagogos de insulina

Las sulfonilureas tienen el historial más largo de uso en el manejo de la diabetes y han evolucionado en los últimos 50 años a partir de agentes de primera, segunda y tercera generación. Las sulfonilureas mejoran la secreción de insulina al unirse a los receptores de la membrana de las células β Para cerrar los canales SUR1 / Kir6. 2. La disminución de glucosa en sangre representa 0.,5-2% de reducción de A1C pero, debido a la hiperinsulinemia resultante, el aumento de peso y la hipoglucemia siguen siendo los principales efectos adversos indeseables. Se ha afirmado que las sulfonilureas de última generación ejercen algún efecto sobre el perfil lipídico, la proteína C reactiva, el factor de necrosis tumoral-α y las concentraciones de inhibidores del activador plasmático (PAI)-1, pero estas observaciones se limitan a un estudio de tamaño pequeño con implicaciones clínicas inciertas. Los estudios de desenlaces disponibles se basan en gran medida en sulfonilureas de primera y segunda generación y han dado lugar a resultados contradictorios., El estudio del Grupo Universitario Diabetes Project (16) sugirió un aumento del riesgo CV en pacientes tratados con tolbutamida, una sulfonilurea de primera generación. Estos resultados han sido ampliamente criticados sobre la base de fallas en el diseño del estudio. Además, algunas pruebas sugieren un mayor riesgo de mortalidad con las sulfonilureas de primera generación en comparación con las más recientes.

mucho debate se encendió por un 16% marginalmente significativo (P = 0.,052) reducción del infarto de miocardio mortal y no mortal en el UKPDS en el que se utilizó clorpropamida, glibenclamida o glipizida como tratamiento inicial en pacientes diabéticos no complicados de diagnóstico reciente (1). De interés, sin embargo, este efecto se logró frente a un aumento de peso corporal de 4-5 kg durante el seguimiento. Si el hallazgo tiene que ser visto como positivo o no puede permanecer sin resolver, pero descarta un efecto perjudicial de las sulfonilureas en el riesgo CV, algo que fue muy temido sobre la base de los efectos no selectivos de estos agentes en los canales K-ATPasa pancreáticos y cardíacos., La interacción con los canales cardiacos SUR2A/Kir6 puede deteriorar el preacondicionamiento isquémico, exponiendo a los pacientes a un mayor riesgo de EC. Por otro lado, los resultados experimentales muestran que la inhibición de los canales sarcolémicos K-ATPasa reduce la incidencia de arritmias ventriculares letales y mejora la supervivencia tanto durante el infarto agudo de miocardio como durante la reperfusión (17). Además, el deterioro del preacondicionamiento isquémico cardíaco no parece ocurrir con sulfonilureas más selectivas como glimepirida y gliclazida., Se ha afirmado que este último tiene algún efecto agregador antioxidante y antiagregante plaquetario, y representa la base del tratamiento antidiabético en el ensayo ADVANCE (11). El estudio mostró que el control glucémico intensivo iniciado con gliclazida, pero mantenido mediante la adición de múltiples agentes hipoglucemiantes según fuera necesario, resultó en una reducción no significativa del 6% de los eventos macrovasculares mayores (hazard ratio 0,94; IC 95% 0,84–1,06; P = 0,32)., En conjunto, es posible concluir que si bien no se puede atribuir cierto efecto cardioprotector a las sulfonilureas, no parecen ser motivo de preocupación, particularmente si se eligen los compuestos más recientes. Este punto de vista está respaldado por un amplio análisis retrospectivo que no logró identificar una señal de seguridad clara. Por ejemplo, el análisis de las bases de datos de Auditoría e Investigación de la Diabetes en Tayside Scotland (DARTS) y Medicine and Monitoring Unit (MEMO) (18) sugirió una mayor morbilidad y mortalidad CV en los pacientes tratados con sulfonilurea en comparación con los tratados con metformina., Por el contrario, Gulliford y Latinovic (19) no mostraron una razón de riesgo significativa para la mortalidad por todas las causas en sujetos diabéticos tratados con sulfonilureas en comparación con aquellos tratados con metformina (HR 1,06, IC 95% 0,85-1,31; P = 0,616).

Las meglitinidas pueden considerarse una evolución de las sulfonilureas, ya que se derivan de la mitad no sulfonilureica de las sulfonilureas., De forma Similar a este último, repaglinida y nateglinida aumentan la secreción de insulina al unirse al receptor de la sulfonilurea de las células β, pero a nivel de una subunidad diferente, lo que resulta en un inicio de acción más rápido, una semivida más corta y una respuesta de insulina más fisiológica relacionada con las comidas con un riesgo reducido de hipoglucemia grave. El tratamiento con meglitinida se asocia con una reducción de 0,5–0,8% de A1C., Estudios de pequeño tamaño han indicado un efecto limitado sobre el perfil lipídico, la PAI-1, la lipoproteína(a), la homocisteína, la proteína C reactiva y la concentración de interleucina-6, similar, si no ligeramente mejor, a los observados con las sulfonilureas (20). Se ha puesto cierto énfasis en una mayor eficacia de las meglitinidas en comparación con las sulfonilureas en el control de la hiperglucemia postprandial, un parámetro que se ha asociado con un aumento del riesgo CV. El tratamiento de doce meses de pacientes diabéticos con repaglinida o gliburida se asoció con una reducción similar de A1C (-0.,9%) pero menor glucosa postprandial con la primera (148 vs. 180 mg / dl). El tratamiento con repaglinida también se asoció con una mayor proporción de pacientes con regresión (>0.020 mm) de espesor íntima-media carotídeo (52 vs 18%, P < 0.01) (20). Sin embargo, todavía no hay datos disponibles con respecto a los efectos de la meglitinida en eventos CV importantes., El nateglinida and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) es un estudio multinacional aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de ajuste de dosis forzado, diseño factorial 2 × 2 diseñado para evaluar si el tratamiento con cualquiera de los agentes puede prevenir el desarrollo de diabetes tipo 2 y/o reducir el riesgo de enfermedad CV (21). Los resultados de los juicios no se esperan hasta finales de 2009.,

metformina

La resistencia a la insulina es un mecanismo patogenético central de la diabetes tipo 2, que no solo contribuye al desarrollo de hiperglucemia sino que también confiere un riesgo independiente de enfermedad CV. Además, la resistencia a la insulina juega un papel importante en el desarrollo de muchas de las alteraciones que abarca el síndrome metabólico (22). Por lo tanto, la sensibilización a la insulina es una forma atractiva de tratamiento en el intento de mejorar el control metabólico y reducir el riesgo CV.

La metformina ha sido el único sensibilizante disponible durante muchos años., Ejerce un efecto prevalente sobre la sensibilidad hepática a la insulina, aunque también actúa sobre el músculo esquelético y el tejido adiposo. La metformina puede reducir el A1C en un 0,5-1,5% y ejerce efectos beneficiosos aunque modestos sobre los factores de riesgo CV tradicionales reduciendo la presión arterial (23), mejorando el perfil lipídico y manteniendo, si no disminuyendo, el peso corporal debido a un efecto anorexiante leve., Muchos estudios, aunque no todos, han demostrado que la metformina puede reducir el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica, mejorar el estado pro-fibrinolítico al reducir los niveles circulantes de PAI-1 y factor de von Willebrand, obstaculizar la agregación plaquetaria, reducir la inflamación de bajo grado y mejorar la función endotelial. Es sobre la base de estos efectos pleiotrópicos que se han tenido en cuenta los resultados positivos de la UKPDS. Análisis secundario de 342 pacientes diabéticos con sobrepeso tratados con metformina (Fig., 1) mostró un mayor efecto beneficioso sobre todos los criterios de valoración relacionados con la diabetes, incluyendo una reducción del riesgo de infarto de miocardio del 39% (P = 0,01) en comparación con 951 pacientes tratados con sulfonilureas o insulina (24). En base a estos resultados y análisis retrospectivos (19), se ha afirmado un efecto cardioprotector de la metformina (25) y el tratamiento con metformina se ha convertido en un tratamiento estándar de primera línea en casi todas las guías nacionales e internacionales.,

Tiazolidindionas

Las Tiazolidindionas (TZDs) son agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)-γ, que mejora la acción de la insulina principalmente sobre el tejido adiposo con un efecto favorable ejercido sobre el músculo esquelético y el hígado también (26). Una gran parte de los estudios clínicos preclínicos y de pequeño tamaño se han centrado en marcadores CV o resultados intermedios de aterosclerosis para proporcionar la base para postular los posibles efectos beneficiosos de estos fármacos en el riesgo CV de los pacientes diabéticos., Tales antecedentes han sido ampliamente discutidos en una revisión reciente de McGuire e Inzucchi (27).

la reducción típica de A1C asociada con el uso de rosiglitazona y pioglitazona oscila entre 1,0 y 2,0%, pero los cambios específicos del fármaco en el perfil lipídico son ejercidos por los dos fármacos., En comparación directa y metanálisis de los estudios disponibles (28), se demostró que la pioglitazona reduce los triglicéridos y aumenta el colesterol HDL, con un efecto neutro sobre el colesterol LDL, mientras que el tratamiento con rosiglitazona se asocia con un aumento del HDL, así como del colesterol total y LDL, con un efecto neutro sobre los triglicéridos. Además de estos efectos metabólicos, TZDs puede bajar la presión arterial, reducir la microalbuminuria (29), y ejercer acción antiinflamatoria y antioxidante junto con un aumento en los niveles de adiponectina.,

como se mencionó, se han observado efectos positivos con respecto a los puntos finales de CV intermedios. Por ejemplo, el tratamiento con TZD se asocia con una mejora de la función endotelial, mayor número de pacientes diabéticos con regresión del grosor íntima-media de la carótida y menos reestenosis después del implante de stent en la arteria coronaria. Más recientemente, el estudio PERISCOPE comparó el efecto de pioglitazona y glimepirida sobre la progresión de la aterosclerosis por ecografía intravascular en pacientes diabéticos tipo 2 y enfermedad arterial coronaria (30)., El ensayo mostró una tasa significativamente menor de progresión de la aterosclerosis coronaria con pioglitazona que con el tratamiento con glimepirida.

de una serie de ensayos clínicos controlados aleatorizados a gran escala, solo se han publicado hasta el momento los resultados del ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos Macro-vasculares (PROACTIVE) (31) y un análisis intermedio de rosiglitazona evaluado para el resultado cardíaco y la regulación de la glucemia en la Diabetes (RECORD) (32)., El ensayo PROACTIVE fue un ensayo doble ciego controlado con placebo realizado en 5.238 pacientes diabéticos con complicaciones macrovasculares establecidas, aleatorizados para recibir 45 mg/día de pioglitazona o placebo añadido al tratamiento antidiabético existente. En comparación con placebo, el tratamiento con pioglitazona se asoció con una menor A1C (-0,6%), triglicéridos (-21 mg/dl), presión arterial sistólica (-3 mmHg) y un mayor colesterol HDL (3,9 mg/dl). Una reducción significativa en el criterio de valoración compuesto secundario predefinido de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no mortal e ictus (HR 0,84; IC 95% 0,72–0).,98; P = 0,027), aunque la variable principal compuesta (mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, amputación mayor de pierna, síndrome coronario agudo, revascularización cardíaca o de pierna) no alcanzó significación estadística (31). Un análisis post hoc en pacientes con infarto de miocardio previo también mostró el efecto beneficioso significativo de pioglitazona en el punto final preespecificado de infarto de miocardio mortal y no mortal (reducción del riesgo del 20%; P = 0,045) y síndrome coronario agudo (reducción del riesgo del 37%; P = 0,035)., La reducción potencial del riesgo aterosclerótico asociado a pioglitazona está respaldada por el metanálisis de 19 estudios controlados que muestran un menor riesgo de muerte/infarto de miocardio/ictus (HR 0,82; IC 95% 0,72-0,94; P = 0,005) (33).

actualmente no se dispone de ensayos completos a largo plazo para rosiglitazona en pacientes diabéticos. El ensayo RECORD no ha registrado hasta ahora diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de hospitalización (HR 1,08; IC del 95% 0,89–1,13; P = 0,43) o mortalidad (HR 0,83; IC del 95% 0,67–1,27; P = 0,46) Por causa CV (32)., Los resultados han sido confirmados esencialmente por el informe final del estudio (34). El análisis intermedio impulsado por la publicación del metaanálisis de Nissen (35) reportó un aumento significativo en el riesgo de infarto de miocardio (odds ratio 1,43, IC 95% 1,03–1,98; P = 0,03) y un aumento no significativo en el riesgo de mortalidad CV (odds ratio 1,64, IC 95% 0,98–2,74; P = 0,06)., Dicho informe generó mucha discusión debido a las limitaciones en el análisis estadístico (27) y desencadenó una nueva reevaluación de los datos disponibles que llevó al efecto incierto de rosiglitazona sobre el riesgo de infarto de miocardio y muerte por causas CV (36).

independientemente de la señal de seguridad en el riesgo de infarto de miocardio, se ha demostrado que ambos TZD causan aumento de peso, retención de líquidos y edema y potencialmente empeoran la insuficiencia cardíaca congestiva incipiente (ICC). En el estudio PROACTIVE, la hospitalización por ICC se produjo en el 5,7% de los pacientes tratados con pioglitazona frente a 4.,1% tratados con placebo (P = 0,007), sin aumento evidente de la mortalidad asociada a insuficiencia cardiaca (25 vs.22 casos) (31). En el estudio RECORD, la incidencia de hospitalización por ICC fue mayor en los pacientes tratados con rosiglitazona que en el grupo control (1,7 vs.0,8%; P = 0,006) (32).

con un escenario tan contradictorio, ¿cómo podemos entonces reconciliar señales positivas y negativas para la eficacia y seguridad de TZDs en riesgo CV? No hay una respuesta obvia a eso, pero varios ensayos controlados en pacientes con riesgo CV diferente todavía están en curso., Si bien estos estudios deben ser monitoreados cuidadosamente, sus resultados son muy necesarios para obtener una mejor evaluación del impacto real de TZDs en el riesgo CV de diabetes tipo 2. Aún así, una lección ya está disponible. Una selección cuidadosa de los pacientes no solo puede reducir el riesgo de acontecimientos adversos graves (en particular, ICC) (37), sino que también puede identificar a aquellos individuos en los que se puede garantizar un mayor beneficio metabólico y CV.,

inhibidores de la α-glucosidasa

Los inhibidores de la α-glucosidasa actúan bloqueando la acción de la α-glucosidasa intestinal, que hidroliza oligosacáridos y polisacáridos derivados de la dieta. Como consecuencia, ralentizan la digestión y absorción de carbohidratos y reducen la excursión de glucosa postprandial. Este efecto reductor de glucosa resulta en una reducción de A1C de 0.5–0.8%. Un metaanálisis reciente de Hanefeld et al. (38) confirma que, junto con un mejor control glucémico, la acarbosa también puede reducir los niveles de triglicéridos, el peso corporal y la presión arterial sistólica., Cuando se usa en personas con intolerancia a la glucosa, la acarbosa ralentizó la progresión del grosor íntima-media de la carótida con una reducción del 50% en su aumento anual en comparación con el placebo. Además, en el ensayo STOP-NIDDM, un gran estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo realizado para evaluar la prevención de la diabetes mediante acarbosa en sujetos con alteración de la tolerancia a la glucosa, se realizó una reducción significativa del riesgo de infarto de miocardio (HR 0,09, IC del 95% 0,01-0,72; P = 0,02) y una reducción del riesgo relativo del 34% en la incidencia de nuevos casos de hipertensión (HR 0,66, IC del 95% 0,49-0,89; P = 0.,006) (39). Aunque estos resultados requieren confirmación adicional (40), Se han investigado mecanismos que pueden explicar este efecto positivo (41). Un efecto importante se atribuye a la prevención de un aumento rápido de la hiperglucemia postprandial, lo que resulta en una reducción del estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria, la concentración de fibrinógeno, la adhesión de los macrófagos al endotelio y la función endotelial. Desde este punto de vista, son de interés las similitudes de los resultados obtenidos con metiglinidas, i. e.,, otro abordaje terapéutico asociado con un control glucémico postprandial más efectivo. Ambos tratamientos han demostrado mejorar la regresión del grosor íntima-media de la carótida (20).