Los Sarbecovirus han surgido dos veces en el siglo XXI, causando una epidemia y pandemia en todo el mundo. La pandemia en curso de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), la enfermedad causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha causado trastornos sin precedentes en la sociedad humana. Desde su aparición en diciembre de 2019, el SARS-CoV-2 se ha propagado por todo el mundo, infectando a más de 70 millones de personas y causando más de 1,6 millones de muertes a principios de diciembre de 2020., Estudios previos han demostrado claramente que la propagación epidémica y pandémica del virus del ARN puede seleccionar mutaciones que alteren la patogénesis, la virulencia, la transmisibilidad o una combinación de estos virus, 1 sin embargo,este proceso sigue siendo poco estudiado entre los coronavirus emergentes en animales y humanos.
el SARS-CoV-2 probablemente surgió de murciélagos, y las primeras cepas identificadas en Wuhan, China, mostraron una diversidad genética limitada, lo que sugiere que el virus puede haber sido introducido de una sola fuente.,2 las primeras variantes zoonóticas en el nuevo coronavirus SARS-CoV que surgieron en 2003 afectaron el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína spike y, por lo tanto, mejoraron el acoplamiento y la entrada del virus a través del receptor humano de la enzima convertidora de angiotensina 2 (hACE2).3 por el contrario, se demostró que la proteína spike RBD de las primeras cepas de SARS-CoV-2 interactúa de manera eficiente con los receptores hACE2 desde el principio.,2
sin embargo, a pesar de la presencia de una actividad de corrección de ARN del CoV que produce una alta fidelidad de replicación, las investigaciones epidemiológicas genéticas realizadas a finales de febrero identificaron una mutación d614g emergente que afecta a la glucoproteína pico de las cepas de SARS-CoV-2 del Sur de Europa; esta variante se ha propagado rápidamente desde entonces y se ha convertido en el genotipo más prevalente en todo el mundo.,4 Los pacientes infectados con SARS-CoV-2 asociado a D614G tienen más probabilidades de tener cargas virales más altas en el tracto respiratorio superior que los pacientes infectados con cepas de virus sin la mutación, pero la gravedad de la enfermedad no se ve afectada. Se ha notificado que los virus pseudotipados con la forma G614 de la proteína espiga del SARS-CoV-2 muestran una mayor infectividad en líneas celulares continuas y una mayor sensibilidad a la neutralización., Además, los análisis estructurales han revelado que el RBD de la forma G614 de la proteína spike es más probable que asuma una conformación «abierta» que el RBD de la forma ancestral D614, lo que implica una mejor capacidad para unirse al receptor hACE2. Sin embargo, faltan informes publicados sobre el aislamiento de la sustitución D614G en un virus vivo recombinante auténtico del SARS-CoV-2, Al igual que las investigaciones sobre los efectos de la mutación en la replicación y patogénesis in vivo.
Figura 1.
Figura 1., Aumento de la infectividad del SARS-CoV-2 con la sustitución de la proteína Spike D614G.
Un estudio recientemente reportado por Plante et al.5 mostró que una variante del SARS-CoV-2 que lleva la sustitución de la proteína spike D614G resulta en un aumento de la infectividad y el rendimiento del virus en las células epiteliales pulmonares humanas (Panel a), en el tejido primario de las vías respiratorias humanas (Panel B) y en las vías respiratorias superiores de los hámsters (Panel C). Estos datos sugieren que la mutación D614G resulta en una transmisibilidad mejorada., Además, las muestras de suero de hámsteres infectados por el virus D614 pueden neutralizar eficientemente el virus G614 de las células infectadas (Panel D), lo que sugiere que las vacunas SARS-CoV-2, Todas las cuales se basan en la variante D614 de la proteína spike, protegerán contra las variantes G614 del virus.
en un estudio reciente, Plante et al. se utilizó genética inversa para recuperar los virus recombinantes isogénicos del SARS-CoV que codifican la mutación D614G.5 la variante G614 se replicó más eficientemente que la variante D614 en células inmortalizadas en cultivo y en células epiteliales primarias de las vías respiratorias humanas (figura 1a y 1b)., Incluso en las proporciones de infección variante D614 a G614 de 1:1, 3:1 o 9: 1, La Cepa contemporánea G614 superó a la cepa ancestral d614 en las células epiteliales primarias de las vías respiratorias humanas. La variante G614 también parecía ser más estable que la cepa ancestral, lo que sugiere que el aumento de la estabilidad puede estar asociado con el aumento de la infectividad, aunque se necesitarán investigaciones adicionales para confirmar este hallazgo.
En estudios en hámsters infectados con variantes D614 o G614, Plante et al., mostró que la variante contemporánea G614 se replicó a títulos más altos en muestras de lavado nasal temprano después de la infección y superó a la variante ancestral d614 (figura 1C); estos hallazgos sugieren una mayor aptitud en un compartimento principal de la vía aérea superior potencialmente asociado con una mayor transmisión. La variante G614 del SARS-CoV-2 no causó una enfermedad más grave que la cepa ancestral en hámsters, un hallazgo que respalda los hallazgos actuales en humanos., Las vacunas contra la Covid-19 que se están evaluando actualmente en ensayos clínicos se basan en la secuencia original de espigas ancestrales D614; por lo tanto, los autores utilizaron un panel de muestras de Suero para probar si la variante G614 es tan sensible a la neutralización como la cepa ancestral (figura 1D). Afortunadamente, los resultados mostraron que es tan sensible a las muestras de suero como la cepa D614 y, por lo tanto, puede disipar los temores de que podría escapar de la inmunidad provocada por la vacuna.
Plante et al., han proporcionado evidencia de la base genética y molecular para mejorar la aptitud de la variante G614 sobre las cepas ancestrales, proporcionando un fuerte apoyo para su papel en facilitar la propagación global. A diferencia de las variantes de la cepa epidémica del SARS-CoV 2003, las del SARS-CoV-2 pueden indicar nuevos mecanismos asociados con la propagación de la pandemia en las poblaciones humanas., Además de mostrar la importancia crítica de combinar estudios epidemiológicos genéticos con estudios virológicos moleculares empíricos para comprender la evolución y propagación del virus pandémico, los hallazgos plantean preguntas críticas con respecto a las trayectorias evolutivas futuras de la variante G614 del SARS-CoV-2. Estas preguntas son especialmente importantes en un momento en que las presiones ambientales, como la expansión de la inmunidad colectiva, la inmunidad inducida por vacunas, las terapias antivirales y las estrategias de intervención de salud pública, pueden-a través de la presión selectiva — promover la supervivencia y el escape del virus., ¿Estas presiones selectivas impulsarán la variación antigénica, promoverán la estabilidad y transmisibilidad del virus, alterarán la virulencia y la patogénesis del virus, o conducirán al SARS-CoV-2 a la extinción o a huéspedes alternativos como reservorios? Plante et al. articular una necesidad crítica de seguimiento proactivo, en lugar de reactivo, del SARS-CoV-2 y otros coronavirus emergentes potenciales.
