resumen
Introducción. La asociación entre el nivel de inflamación sistémica y la hipertensión sistémica (sHTN) entre los sujetos con sarcoidosis no ha sido explorada previamente. Método. Se realizó un estudio retrospectivo para investigar la relación entre el nivel de inflamación sistémica en sarcoidosis, medido por varios marcadores inflamatorios séricos, y sHTN. Resultado. De un total de 108 casos con sarcoidosis (Edad Media: 53,4 años, 76,9% mujeres), 55 (50,9%) tenían sHTN y 53 (49).,1%) fueron normotensos. La VSG se asoció altamente con sHTN. Los pacientes con sHTN presentaron niveles medios de VSG más altos en comparación con los normotensivos (48,8 ± 35 frente a 23,2 ± 27 mm/H, resp.; ). El análisis de la curva ROC para la ESR reveló un valor de AUC de 0,795 (IC 95%: 0,692–0,897; ). Con respecto a la PCR, hubo una tendencia hacia valores medios más altos en el grupo de nsht (3,4 frente a 1,7 mg/L; ) y una prevalencia significativamente mayor de nsht en el cuartil más alto de la PCR en comparación con el más bajo (69,6 frente al 30%; OR 4,95; ). El análisis de la curva ROC para la PCR reveló un valor de AUC de 0,644 (IC 95%: 0,518–0,769; )., En el análisis multivariable, la VSG y la PCR permanecieron como predictores independientes de la TSH entre los sujetos con sarcoidosis. Conclusion. La inflamación sistémica se asocia con la presencia de sHTN en la sarcoidosis.
1. Introducción
la inflamación es reconocida como un elemento patógeno principal en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar (HP) con varios estudios que muestran una asociación significativa entre los marcadores inflamatorios sistémicos y la HP . La inflamación también es un precursor para el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis y la hipertensión sistémica (sHTN)., La asociación entre la proteína C reactiva (PCR) y la sHTN se ha establecido en múltiples estudios transversales , en particular después del advenimiento de ensayos de PCR de alta sensibilidad (PCR-hs) capaces de detectar niveles que anteriormente se consideraban normales. Mayores niveles de PCR pueden contribuir para el desarrollo de sHTN a través de la reducción de la relajación dependiente del endotelio al reducir la producción de óxido nítrico en las células endoteliales , resultando en vasoconstricción y aumento de la producción de endotelina 1 ., La PCR también puede promover la aterosclerosis a través de la regulación ascendente de la expresión del receptor de angiotensina tipo 1 . Otro marcador de la inflamación sistémica es la albúmina, que es un reactivo de fase aguda que está influenciado por múltiples factores, principalmente la desnutrición y la inflamación, que pueden reducir los niveles de albúmina independientemente del estado nutricional del paciente . Otros marcadores inflamatorios incluyen la velocidad de sedimentación eritrocitaria( VSG), ferritina, enzima convertidora de angiotensina (ECA) y 25 Oh vitamina D.,
la Sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria sistémica que se asocia con mayor incidencia de HP no solo en casos con evidencia de fibrosis parenquimatosa avanzada, sino también en casos sin enfermedad pulmonar intersticial significativa. De hecho, las terapias antiinflamatorias pueden tener un impacto en la progresión de la HP asociada a la sarcoidosis . La relación entre enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica e hipertensión sistémica no había sido explorada previamente., El objetivo de este estudio fue investigar la relación entre el grado de inflamación sistémica medido por varios marcadores inflamatorios y sHTN en pacientes con sarcoidosis.
2. Materiales y métodos
Este es un estudio observacional retrospectivo de sujetos adultos consecutivos > 18 años que fueron diagnosticados con sarcoidosis en la Universidad de Illinois en Chicago entre enero de 2010 y enero de 2015., El diagnóstico de sarcoidosis se realizó de acuerdo con los criterios de la European Respiratory Society (ERS), la American Thoracic Society (ATS) y la World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders (Wasog). La Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Illinois en Chicago aprobó el estudio y renunció a la necesidad de consentimiento del paciente (número de aprobación de 20130195001). Los casos se dividieron en dos grupos en función de la presencia o ausencia de un diagnóstico subyacente de sHTN., El diagnóstico de sHTN se realizó de acuerdo con el séptimo informe de las guías del Comité Nacional conjunto (JNC 7) si la presión arterial fue ≥140/90 mmHg en al menos dos visitas separadas o si el paciente ha estado tomando medicamentos antihipertensivos.
Los marcadores inflamatorios evaluados en este estudio fueron VSG sérica, PCR, albúmina, ferritina, ECA y 25 Oh vitamina D. Los pacientes habían sido evaluados rutinariamente para estos biomarcadores inflamatorios para rastrear la respuesta al tratamiento en varias visitas durante un año. Se utilizaron los valores medios registrados para VSG, PCR albúmina, ferritina y 25 Oh vitamina D., Se recogieron datos sobre las características demográficas de los pacientes, las comorbilidades médicas, las variables clínicas y de laboratorio, la prueba de función pulmonar (TFP), el tratamiento y el desenlace. El muestreo de sangre para biomarcadores se realizó mediante venopunción. La VSG fue leída después de 30 minutos de reposo en cama y el rango de referencia para ella es de 0-20 mm/H. los niveles sanguíneos de PCR fueron medidos por inmunonefelometría y el rango de referencia para PCR fue de 0,5–2 mg/L. la albúmina es medida por electroforesis de proteínas y reportada en gm/dL., El suero de 25 (OH) vitamina D fue analizado utilizando un ensayo competitivo de unión a proteínas empleando quimioluminiscencia automatizada y expresado en ng / mL. La concentración sérica de ferritina se determina mediante inmunoensayo enzimático y se expresa en µg/L.
2.1. Análisis estadístico
el análisis primario fue comparar los valores de biomarcadores entre los casos de sarcoidosis con y sin sHTN. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar o mediana y rango intercuartílico (RIC) y se comparan mediante la prueba de Student., Las variables categóricas se describen como recuentos y porcentajes y se comparan mediante la prueba de Chi-cuadrado., Para estudiar el efecto del aumento de la VSG, la PCR y el nivel de albúmina en la prevalencia de sHTN, hemos dividido la cohorte en 4 grupos de acuerdo con los 4 cuartiles de la VSG, la PCR y la albúmina, y se utilizó la prueba de cociente de probabilidades comunes de Cochran-Mantel-Haenszel para evaluar la razón de probabilidades (OR) y el valor de la prevalencia de hipertensión en los cuartiles 2º, 3º y 4º de la VSG y de la PCR utilizando el primer cuartil como comparador, o el 1º, 2º y 3º cuartiles utilizando el cuarto cuartil como comparador en el caso de la albúmina., Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para detectar si la tendencia en la prevalencia de la NTS en los cuatro cuartiles de la RSE y la PCR fue significativa o no. Se implementó un análisis de curva ROC (receiver operating characteristics) para detectar el valor de corte ideal de ESR, PCR y albúmina que produce la mayor sensibilidad y especificidad para predecir sHTN y calcular el área bajo la curva (AUC). Con el fin de examinar predictores independientes para la nsht en pacientes con sarcoidosis y evitar factores de confusión, se utilizó un modelo de regresión logística multivariable con eliminación escalonada hacia atrás., Las variables utilizadas en el modelo fueron aquellas que alcanzaron significación estadística en el análisis univariado o variables consideradas clínicamente relevantes. Un valor inferior a 0,05 se considera estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos fueron de 2 caras. Los datos se analizaron con el software estadístico IBM SPSS 21.0 (IBM SPSS Versión 21.0, Armonk, NY).
3. Resultados
3.1. Características de los pacientes
se incluyeron en el estudio un total de 108 casos diagnosticados de sarcoidosis, de los cuales 55 pacientes (50,9%) tenían sHTN y 53 (49,1%) eran normotensos., La edad media de la población estudiada fue de años, el 76,9% eran mujeres, el 70% afroamericanos y la duración media de la sarcoidosis fue de 12 años. En la tabla 1 se resumen los resultados de la comparación univariada de los datos demográficos basales, las características clínicas y de laboratorio, la TFP, los datos ecocardiográficos y el tratamiento en sujetos con y sin sarcoidosis sHTN. En comparación con los pacientes normotensos, los pacientes con sHTN eran mayores (56 frente a 50,6 años), tenían un mayor índice de masa corporal (33,5 frente a 30,2 Kg/m2) y una mayor proporción de raza afroamericana (89,1% frente a 50.,9%,), y tuvo una mayor duración media de sarcoidosis (14,3 frente a 10 días,). En cuanto al nivel pulmonar, los sujetos con sHTN tenían una mayor proporción de PH (37% frente a 15,1%,), tenían más probabilidades de quejarse de disnea (62,7% frente a 43,1%,) y tenían valores de función pulmonar significativamente más bajos (FVC%, FEV1%, TLC % y DLCO). La mayor parte de la cohorte del estudio (83%) estaba recibiendo esteroides orales, El 43,9% estaba tomando fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, el 29,6% estaba tomando metotrexato y el 4,7% estaba tomando azatioprina. A los 5 años, 84 casos todavía estaban disponibles para información de seguimiento, mientras que el resto se perdió para el seguimiento.
3.2., La asociación entre la VSG y la hipertensión sistémica
Los sujetos con sHTN tuvieron niveles medios y medios de VSG significativamente más altos (Tabla 2). Además, la prevalencia de sHTN aumentó significativamente del 1 al 4 cuartil ESR, con tasas brutas de prevalencia de sHTN del 10%, 40,9%, 63,2% y 75%, respectivamente ( valor de la tendencia = 0,0001). Un total de 23 sujetos (67,6%) en el grupo sHTN tenían niveles de ESR en el 3er o 4to cuartiles más altos, en comparación con solo 11 (32,4%) de los sujetos sin sHTN ()., Usando el método de Cochran-Mantel-Haenszel, comparado con el cuartil más bajo de ESR, el OR para tener sHTN fue 6.2 (), 15.4 (), y 33.8 () para el 2do, 3ro, y 4to cuartiles de ESR, respectivamente. El análisis de la curva ROC realizado para detectar el mejor valor de corte para la ESR en la predicción de sHTN en pacientes con sarcoidosis reveló un valor de AUC de 0,795 (IC del 95%: 0,692-0,897) (Figura 1). Un valor de corte para la VSG de 30 mm / H arrojó una sensibilidad del 62% y una especificidad del 80% para predecir la presencia de sHTN en esta cohorte de pacientes con sarcoidosis.,
3.3. Asociación entre PCR e hipertensión sistémica
3.4. Asociación entre hipoalbuminemia e hipertensión sistémica
3.5. Relación entre otros marcadores inflamatorios e hipertensión sistémica
también hemos evaluado la relación entre sHTN y otros marcadores no tradicionales de inflamación, incluyendo ferritina, ECA y 25-hidroxi vitamina D., En el análisis univariado, no hubo diferencia significativa entre los sujetos con sHTN y los normotensos con respecto al nivel medio de ferritina (245 frente a 83 µg/L,), el nivel medio de ECA (52,9 frente a 71,4 U/L,) y el nivel medio de 25 OH vitamina D (15,7 frente a 16,5 ng/mL, ).
3.6. Análisis de regresión logística Multivariable
el análisis de regresión logística multivariable con eliminación escalonada hacia atrás no alteró la relación dosis-respuesta positiva entre los niveles de ESR y PCR y la prevalencia de sHTN., En el modelo de regresión logística multivariable (, Nagelkerke , y de Hosmer y Lemeshow = 0.775), encontramos que tener niveles de ESR en el 3er Y 4to cuartiles combinados (OR 3.165, intervalo de confianza del 95% 1.044–9.593, ) y niveles de PCR en el 4to cuartil (OR 6.057, intervalo de confianza del 95% 1.567–23.415, ) seguían siendo predictores independientes para que un sujeto con sarcoidosis tuviera Shtn después del ajuste por edad, sexo, Índice de masa corporal, dislipidemia, duración de la sarcoidosis, uso de esteroides orales e hipoalbuminemia., No hemos encontrado una relación entre otros marcadores inflamatorios como la ferritina, el nivel de 25 OH vitamina D, y la relación neutrófilo-linfocitos y sHTN en el análisis univariado o multivariable. Las variables utilizadas en el modelo multivariado se muestran como una gráfica de bosque (Figura 3).
4., Discusión
en este análisis retrospectivo pudimos demostrar que existe una relación independiente entre el grado de inflamación sistémica y la nsht en pacientes con sarcoidosis. Trabajos previos mostraron que los niveles de VSG y PCR son más altos en los pacientes con sarcoidosis en comparación con los controles. Observamos que, entre los sujetos con sarcoidosis, los niveles de VSG y PCR son casi el doble en los sujetos hipertensos en comparación con los pacientes normotensos (48,8 frente a 23,2 mm/H, para la VSG, y 3,4 frente a 1,7, para la PCR)., Además, el vínculo entre sHTN y la inflamación es apoyado por el aumento gradual de la prevalencia de sHTN en los cuartiles de VSG y PCR. Estos resultados implican que una respuesta inflamatoria más intensa puede tener una contribución fisiopatológica importante para el desarrollo de sHTN en sarcoidosis. Los pacientes con sarcoidosis pulmonar e hipertensión sistémica también tuvieron una frecuencia significativamente mayor de hipertensión pulmonar () donde la inflamación es un factor reconocido en su patogénesis.,
la asociación entre PCR y sHTN ha sido previamente demostrada en otros estudios no relacionados con la sarcoidosis. Por ejemplo, en un estudio transversal de 300 sujetos ≥30 años de edad, Bautista y sus colegas encontraron que la prevalencia de sHTN fue 1,56 veces (IC 95% 1,14–2,13 ) mayor en los sujetos en el cuarto cuartil de PCR en comparación con los sujetos en el primer cuartil ., En una encuesta transversal posterior de 8347 Coreanos aparentemente sanos, Sung y colegas encontraron una asociación positiva significativa entre la presión arterial y el nivel de PCR () y después del ajuste por variables de confusión, la prevalencia de hipertensión por PCR fue significativamente mayor en los sujetos en el segundo, tercer y cuarto cuartiles de PCR en comparación con los sujetos en el primer cuartil . Además, se encontró que la PCR es un predictor de desarrollo futuro de hipertensión. En un análisis del Women’s Health Study, 20,525 mujeres con presión arterial inicialmente normal fueron seguidas por 7.,8 años y PCR se encontraron significativamente asociados con un aumento del riesgo de desarrollar sHTN con el tiempo . Además, Magen y colegas encontraron una correlación positiva significativa entre la presión arterial sistólica y los niveles de PCR, con niveles significativamente más altos en el grupo de hipertensión resistente en comparación con el grupo de hipertensión controlada ( versus 4,2 ± 4,8, ) . Estos estudios utilizaron la hipótesis de que la inflamación es importante en la patogénesis de sHTN., En nuestro estudio, estamos tratando de demostrar si la inflamación sistémica causada por otras enfermedades como la sarcoidosis predispondría al desarrollo de hipertensión sistémica al igual que predispone a estos pacientes a la hipertensión pulmonar independientemente de la afectación pulmonar.
en los estudios arriba mencionados, la Asociación de sHTN con VSRE elevada fue insignificante , no estudiada o no relatada. Sin embargo, encontramos que la VSG da el valor de AUC más alto en la predicción de sHTN en comparación con cualquiera de los estudios de marcadores inflamatorios., La hipoalbuminemia se ha estudiado en múltiples enfermedades respiratorias y cardíacas y se encontró que es un indicador de mal pronóstico y un predictor independiente de mortalidad . Un amplio estudio prospectivo en pacientes del servicio de urgencias mostró que la mortalidad a corto plazo de los pacientes con hipoalbuminemia fue tres veces mayor en comparación con los pacientes con albúmina normal después de ajustar por varios factores de confusión ., La albúmina es un reactante negativo de fase aguda que está influenciado principalmente por dos factores: el estado nutricional del paciente y la inflamación; sin embargo, estudios previos mostraron que la inflamación reduce los niveles de albúmina independientemente del estado nutricional del paciente . El nivel de albúmina sérica se reduce en estados inflamatorios agudos y crónicos debido al aumento de la degradación de la alta tasa catabólica, además de su transudación al espacio extravascular debido al aumento de la permeabilidad capilar .
el presente estudio está sujeto a todas las limitaciones inherentes a los estudios observacionales no aleatorizados., Nuestra experiencia es de un solo Centro, El diseño es retrospectivo, y la cohorte es relativamente pequeña debido a la rareza de la enfermedad. La principal limitación del estudio es que no hemos tenido en cuenta si el diagnóstico de sHTN se realizó antes o después del diagnóstico de sarcoidosis y, por lo tanto, una proporción de estos pacientes hipertensos puede haber tenido sHTN antes e independientemente de la sarcoidosis. Sin embargo, esto es muy difícil de controlar ya que ambas enfermedades (hipertensión y sarcoidosis) son enfermedades crónicas y no es posible conocer el inicio exacto de cualquiera de las patologías., Puede haber variables de confusión que no se contabilizan en nuestro análisis. Por ejemplo, se sabe que los pacientes con sarcoidosis con enfermedad activa tienen niveles muy altos de ESR y PCR . Estos marcadores inflamatorios también están significativamente elevados en artritis asociada a sarcoidosis , eritema nodoso , enfermedad concomitante del tejido conectivo o infecciones agudas simultáneas y estos factores no se han tenido en cuenta., Solo hemos utilizado sHTN como diagnóstico sin estadificar su gravedad y por lo tanto no hemos podido estudiar la correlación entre el nivel de estos marcadores inflamatorios y la gravedad de sHTN. La OR para la prevalencia de sHTN en los cuartiles es notablemente elevada porque se sabe que, en enfermedades con alta prevalencia, la OR puede sobreestimar el efecto de la exposición (la prevalencia de sHTN en esta cohorte es del 50,9%).
concluimos que el nivel de inflamación sistémica en pacientes con sarcoidosis—reflejado por una mayor VSG, PCR—puede estar asociado con la presencia de sHTN., Este estudio proporciona una visión del papel de la inflamación sistémica en el desarrollo de sHTN como una complicación adicional de la enfermedad, sugiriendo la importancia de un seguimiento más cercano de la presión arterial en pacientes con sarcoidosis normotensa con marcadores inflamatorios elevados. El estudio también puede estimular la realización de ensayos adicionales para evaluar el papel de los medicamentos antiinflamatorios en el control y/o la regresión de sHTN en sujetos con sarcoidosis que habían desarrollado sHTN después del diagnóstico de sarcoidosis.,
los Intereses contrapuestos
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
contribuciones de los autores
La Concepción, la delineación de hipótesis y el diseño del estudio fueron de Mehdi Mirsaeidi y Hesham R. Omar, el análisis e interpretación de los datos fueron de Mehdi Mirsaeidi y Hesham R. Omar, y la redacción del artículo o la participación sustancial en su revisión antes de su presentación fueron de Mehdi Mirsaeidi, Hesham R. Omar, Golnaz Ebrahimi y Micheal Campos.
