los cánceres de la sangre como la leucemia mieloide aguda (LMA) pueden desarrollarse de novo en una persona sana o en pacientes con una enfermedad predisponente llamada síndrome mielodisplásico (SMD). El SMD puede considerarse una enfermedad premaligna que afecta a las células mieloides, mientras que la LMA es un cáncer de la sangre agresivo y mortal caracterizado por la acumulación masiva de blastos malignos en la médula ósea y la sangre. Cada año, 4 de cada 100.000 personas en América del Norte (aprox. 1.400) se diagnostican con SMD, y 2,4 a 12.,6 por 100.000 (aprox. 1.200) se diagnostican con LMA. Las terapias estándar para el SMD y la LMA incluyen quimioterapia con medicamentos llamados azacitidina o decitabina que hacen modificaciones químicas en el núcleo de las células cancerosas de la sangre de tal manera que el patrón genético, el ADN, de las células cancerosas se altera. El tratamiento para los pacientes con LMA incluye quimioterapia con citarabina que daña el ADN de las células leucémicas que se dividen rápidamente y las destruye. Si estas terapias fracasan, los pacientes con LMA recibirán un trasplante de células madre sanguíneas., Sin embargo, a pesar del progreso reciente en estos tratamientos, muchos pacientes con SMD desarrollan rápidamente una LMA agresiva y mueren a causa de esta enfermedad, lo que demuestra que se necesitan urgentemente terapias nuevas o mejoradas.
hemos observado que un subgrupo de pacientes con SMD portadores de una variante génica llamada GFI136N son resistentes al tratamiento con azacitidina o decitabina y desarrollan muy rápidamente una LMA. Estos pacientes de alto riesgo sucumben a su enfermedad mucho antes que los pacientes que no portan esta variante génica., Sabemos por estudios previos con ratones que hemos diseñado para transportar esta variante del gen gfi136n humano que produce una proteína aberrante, que puede causar alteraciones sutiles en la estructura de los cromosomas (llamado armazón genómico). Creemos que estas alteraciones causan una regulación anormal del desarrollo de las células sanguíneas y la producción de células sanguíneas anormales que tienen un alto riesgo de convertirse en células cancerosas de la sangre., Aquí proponemos utilizar métodos modernos de Genómica de alto rendimiento para revelar cómo la proteína GFI136N altera el andamio genómico en células de ratones que han desarrollado LMA a partir de un SMD y de pacientes con un SMD a la progresión de la LMA. Nuestros resultados permitirán identificar fármacos capaces de normalizar el andamio genómico y reparar el daño infligido por la variante GFI136N. Estos medicamentos se pueden usar para complementar y mejorar las terapias actuales de azacitidina o decitabina MDS para aquellos pacientes que portan la variante génica de alto riesgo GFI136N.
