el costo de las pruebas a menudo es una barrera insuperable: las compañías de seguros en los EE., «es muy variable dependiendo de la política que tienen, la compañía y cuánto tiempo puedo pasar hablando con una persona que me está leyendo una pantalla de computadora por teléfono», dice Joseph Cubells, Profesor Asociado de Genética Humana y Psiquiatría en la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia. «Es muy limitado y frustrante.»
Las pruebas de rutina de microarrays le habrían ahorrado a Calleen Kenney años de preocupación y culpa si hubiera estado disponible cuando su hija Maia nació hace 20 años., Cuando Maia tenía 2 años, los médicos la analizaron para detectar algunas afecciones conocidas asociadas con el autismo, incluidos los síndromes de X frágil y Angelman. Kenney interpretó los resultados negativos en el sentido de que la condición de Maia no era genética. Incluso cuando los médicos notaron que Maia tiene rasgos faciales distintos que indican una condición genética, Kenney pensó que simplemente estaban criticando la apariencia de su hija. Cuando Maia fue diagnosticada con autismo alrededor de un año más tarde, Kenney comenzó a cuestionar todo lo que había hecho, desde vacunar a Maia hasta las cosas que había comido cuando estaba embarazada.,
fue solo en octubre, cuando Maia finalmente tuvo un análisis de microarrays cromosómicos, que Kenney se enteró de que su hija tiene una deleción de una región genética llamada 22q13. La deleción conduce al síndrome de Phelan-McDermid, una condición para la que Maia nunca había sido examinada. El síndrome, a menudo acompañado de autismo, puede afectar los riñones y los ojos, y Kenney inmediatamente pensó en los problemas continuos de Maia con la micción y sus conductos lagrimales bloqueados; desde entonces, ha dispuesto que los riñones y los ojos de Maia se revisen regularmente.
Kenney también dejó de culparse a sí misma y tratar de cambiar a su hija., Maia se ha vuelto más ansiosa con el tiempo y está aterrorizada de hacer cualquier cosa por su cuenta. Antes de la prueba, Kenney había tratado de enseñar a Maia a ser más independiente, lo que solo hizo que Maia se sintiera más ansiosa y enojada. Pero ahora, reconociendo que Maia es como es debido a la biología, Kenney ha contratado cuidadores adicionales para asegurarse de que Maia siempre tenga ayuda.
«en lugar de intentar cambiar su comportamiento, estamos modificando la forma en que la cuidamos», dice Kenney. «Me ha dado mucho alivio saber de dónde viene su autismo, y que no había nada que pudiera haber hecho de manera diferente.,»
Gen por Gen:
la condición de Maia es una de las pocas asociadas con el autismo que son causadas por grandes mutaciones cromosómicas. En muchos otros casos, la mutación interfiere con un solo gen, y puede haber cientos de estos genes, según la última estimación. Pero los paneles de genes que muchos laboratorios comerciales utilizan incluyen pocos genes de esta lista, en lugar de favorecer a los asociados con síndromes conocidos. Un estudio del año pasado encontró que las listas de genes de 21 compañías tienen solo un gen en común; solo 12 incluían CHD8, a menudo citado como uno de los principales genes del autismo.,
«no hay criterios claros para asignar un gen a una lista de autismo, la mayoría de las empresas no proporcionan una justificación para la inclusión», dice la investigadora principal Ny Hoang, consejera genética en el Hospital para niños enfermos en Toronto, Canadá. Hoang y sus colegas forman parte de un grupo de trabajo internacional que elabora una lista de genes que tienen fuertes vínculos clínicos con el autismo. Su objetivo es hacer pública la lista y un conjunto de directrices y actualizarlas periódicamente.,
en última instancia, las pruebas genéticas podrían implicar la secuenciación de genomas completos de las personas: el trabajo preliminar presentado en una conferencia de genética en octubre sugiere que sería el método de primera línea más eficiente, ya que detectaría toda la información de cada tipo de prueba genética. Mientras tanto, algunos centros sofisticados, incluyendo laboratorios de investigación, tienen acceso a herramientas que pueden secuenciar el exoma—la colección de todos los segmentos de codificación de proteínas en un genoma. Este método es costoso, y la larga lista de resultados que genera puede hacer que sea difícil identificar la mutación responsable., Pero también puede revelar mutaciones inesperadas.
Carbone tuvo que solicitar dos veces que el exoma de James fuera secuenciado – pasaron dos años antes de que la compañía de seguros accediera. En julio, un mes antes de que llegaran los resultados, James, de 15 años, se sometió a una cirugía para reconstruir una abertura en los senos paranasales. After the procedure, he was discharged and sent home. Pero entonces empezó a sangrar. Se desmayó debido a la pérdida de sangre, y Angela lo mantuvo erguido, lo que provocó convulsiones. Cuando se despertó, aterrorizado, James luchó contra los paramédicos mientras trataban de llevarlo de vuelta al hospital.,
un mes más tarde, la secuencia del exoma reveló que James tiene dos mutaciones clave: la de TAF1, que explica su autismo y retraso en el desarrollo; y una en el gen GP9 que causa su bajo recuento de plaquetas y condujo a las complicaciones después de la cirugía.
más allá de los beneficios para el individuo, la secuenciación de exomas puede ser la única manera en que los científicos pueden descubrir la lista completa de mutaciones relacionadas con el autismo. Con este objetivo en mente, el equipo de John Constantino ofrece secuenciación de exomas a cualquier persona que visite su clínica de autismo en la Universidad de Washington en St.Louis, Missouri., El equipo prueba a cada individuo con un microarray primero y luego defiende la secuenciación del exoma para calificar para el reembolso del seguro. Se asocian con un laboratorio comercial que negocia los reembolsos y utilizan una subvención privada para absorber todo lo que el seguro no cubre. «Es una de estas tragedias ridículas de un sistema de salud no sistemático que incluso estemos lidiando con esto; es como un trueque o algo así», dice Constantino.,
Constantino y sus colaboradores han identificado variantes genéticas que predisponen a las personas autistas a subtipos de epilepsia que responden a fármacos específicos. Los resultados también han alterado el tratamiento para algunas personas autistas basándose en informes de casos de otras con la misma mutación. Y en un caso, el equipo encontró una mutación relacionada con el autismo en un niño no diagnosticado. El niño había mostrado comportamientos agresivos en público y había sido separado de sus padres por los servicios de Protección infantil; se unió a su familia después de su diagnóstico.,
El grupo de Ledbetter en Geisinger también ofrece pruebas genéticas a todas las personas con autismo o retraso en el desarrollo. Pudieron convencer a su compañía de seguros asociada de que la secuenciación de exomas debería ser la prueba de primera línea porque puede detectar las grandes mutaciones que normalmente solo se identifican por microarrays.
ambos grupos mantienen listas independientes de mutaciones y sus efectos clínicos relacionados. Sin embargo, el médico promedio puede no estar al tanto de estos recursos o no saber cómo aplicarlos.,
hay algunas bases de datos disponibles para cualquier médico que necesite buscar la importancia de una mutación en particular. ClinVar y ClinGen, financiados por los Institutos Nacionales de salud, enumeran genes y variantes específicas que se encuentran en individuos con afecciones conocidas. ClinGen, por ejemplo, enumera 40 genes con un vínculo «definitivo» con el autismo. Las organizaciones profesionales aconsejan a los médicos a buscar tanto ClinVar y ClinGen, así como grandes bases de datos de controles. También recomiendan evaluar si es probable que la mutación interrumpa la proteína relacionada., El resultado es una puntuación general de ‘patógeno’, ‘probablemente patógeno’, ‘significado incierto’, ‘probablemente benigno’ o ‘ benigno.»
Este sistema de clasificación es un intento de estandarizar cómo los laboratorios vinculan genes y variantes a una afección, dice Christa Lese Martin, directora del Instituto de autismo y Medicina del desarrollo de Geisinger. Muchos laboratorios periódicamente vuelven a analizar todas las secuencias en su base de datos anualmente para buscar enlaces previamente desconocidos. Geisinger también mantiene una «lista de vigilancia» de genes: en el último año, por ejemplo, actualizaron el gen DLG4 de «incierto» a «patógeno», dice Martin., «Hemos aprendido mucho al tener más datos.»
El personal de Geisinger está ofreciendo secuenciación de exomas a cualquier persona que visite su clínica de salud y haya realizado pruebas a más de 100,000 personas hasta el momento. De un grupo inicial de 60,000 personas, identificaron a 35 que tienen una deleción en un segmento cromosómico llamado 16p11.2, que está relacionado con el autismo y la obesidad. Los 35 tienen sobrepeso u obesidad, pero la información temprana sobre la mutación podría haber evitado este resultado.
para muchas personas autistas y sus familias, la información también ofrece un poderoso alivio de una vida de incertidumbre.,
«es una experiencia personal transformadora para estas personas que tenían problemas de aprendizaje, luchaban en la escuela y nunca entendieron por qué; sus padres y maestros pensaban que eran perezosos y no se esforzaban; sus padres y maestros no creían que tenían trastorno de ansiedad; tenían lo que pensaban que eran problemas médicos físicos no relacionados», dice Ledbetter. «Creemos que sería mucho mejor que la gente lo descubriera en la primera infancia.»
desde que James recibió el tratamiento adecuado para su condición de sangrado, no ha tenido una sola hemorragia nasal., Si sus médicos hubieran sabido de su condición antes, podrían haber ahorrado a James el trauma de ser llevado de vuelta al hospital en una ambulancia después de su cirugía sinusal. James solía sonreír y señalar con entusiasmo cuando veía ambulancias y camiones de bomberos, pero ahora grita: «¡No ambulancia!»y» No firetruck!»Llevarlo al hospital incluso para las citas de rutina se ha convertido en un desafío.
para Angela, los resultados genéticos terminaron años de espera., Algo de lo que ha aprendido sobre los efectos de la mutación TAF1 ha sido aleccionador, dice, pero al menos finalmente conoce la raíz de las condiciones de James y puede planificar para el futuro. «Hay dolor, finalmente hay aceptación», dice. «Estoy agradecido de saberlo.,»
lectura adicional
- El estudio fortalece el curioso vínculo del autismo con la variación de género
- llegar a las familias puede inspirar nuevas investigaciones sobre el autismo
- pruebas genéticas para el autismo
- historias de espectro: aprovechar la inteligencia en personas mínimamente verbales con autismo
esta historia se publicó originalmente en Spectrum.
