Good Mood

revisado por C. H. Weaver M. D., Medical Editor 4/2020

el linfoma de células del manto (MCL) es un trastorno linfoproliferativo derivado de un subconjunto de células centrales pre-germinales sin tratamiento previo localizadas en folículos primarios o en la región del manto de folículos secundarios. El linfoma de células del manto (LCM) representa entre 2 y 10% de todos los linfomas no Hodgkin (LNH).(1) el linfoma de células del manto implica el crecimiento anormal de células inmunitarias conocidas como células B y puede afectar los ganglios linfáticos, el bazo, la sangre, la médula ósea y otros tejidos.,

el linfoma de células del manto afecta a los hombres con más frecuencia que a las mujeres y es más común en los adultos mayores; aproximadamente la mitad de las personas con LCM tienen más de 68 años en el momento del diagnóstico y la mayoría tienen diagnóstico de enfermedad avanzada.(1) las causas de la condición son desconocidas.

el linfoma de células del manto se considera un tipo de LNH bastante agresivo, con una supervivencia promedio de menos de 3 años, sin embargo, el uso de medicamentos más nuevos para el cáncer de precisión, trasplante de células madre e inmunoterapia continúa mejorando los resultados., Linfoma

los síntomas que pueden ser causados por el LCM u otros tipos de linfoma No Hodgkin incluyen los siguientes:(2)

• ganglios linfáticos inflamados e indoloros en el cuello, las axilas o la ingle
• Pérdida de peso inexplicable
• Fiebre
• sudores nocturnos empapados
• tos, dificultad para respirar o dolor en el pecho
• debilidad y cansancio que no desaparecen
• dolor, hinchazón o sensación de plenitud en el abdomen
• fatiga

el linfoma de células del manto se considera una forma agresiva de linfoma No Hodgkin, aunque los resultados pueden variar considerablemente entre los pacientes., La mediana de supervivencia global es aproximadamente de 5 a 7 años.(3)

diagnóstico y estadificación del linfoma de células del manto

Si se sospecha linfoma, a los pacientes se les suele realizar una biopsia. Una biopsia implica la extracción y el examen de una muestra de tejido afectado. Permite al médico determinar la presencia y el tipo de linfoma. Un examen de diagnóstico también puede incluir un examen físico, análisis de sangre y exploraciones por imágenes.

si la biopsia confirma un diagnóstico de linfoma de células del manto, los pacientes a menudo se someten a pruebas adicionales y exploraciones por imágenes para determinar la extensión (estadio) de la enfermedad., El estadio varía de I A IV, con estadios más altos que indican una enfermedad más extensa. La mayoría de los pacientes de LCM tienen enfermedad en estadio III o estadio IV en el momento del diagnóstico.2 las pruebas adicionales que a menudo se realizan pueden incluir:

• aspirado/biopsia de médula ósea
• El Inmunofenotipado ayuda a diferenciar el LCM de otros linfomas de células B pequeñas.
• La tomografía computarizada del cuerpo es importante para la estadificación inicial y para evaluar la respuesta al tratamiento.,
• Estudios sanguíneos
  • Beta2-microglobulina: un nivel elevado indica un mal pronóstico

Inmunofenotipado: las células MCL son células B monoclonales con las siguientes características:

• CD5 + y antígeno de células B pan positivo (por ejemplo, CD19, CD20, CD22).
• Falta de expresión de CD10 y CD23.
• sobreexpresar ciclina D1

otra herramienta que se puede utilizar para evaluar a los pacientes es el Índice Internacional de pronóstico de células del manto (MIPI)., El MIPI utiliza cuatro elementos de información-edad, estado funcional (capacidad para realizar actividades de la vida diaria), niveles de lactato deshidrogenasa y recuento de leucocitos—para clasificar a los pacientes con LCM como de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto. La supervivencia global tiende a ser peor en los pacientes de mayor riesgo.(4) la información sobre el estadio y los resultados de la MIPI ayudan a guiar las decisiones de tratamiento.

tratamiento del linfoma avanzado de células del manto

a la mayoría de los pacientes de LCM se les diagnostica un estadio avanzado de la enfermedad., Algunos de estos pacientes tendrán LCM indolente (de crecimiento lento) que se puede controlar con observación cercana, pero la mayoría de los pacientes requerirá tratamiento.(1)

aunque los enfoques más nuevos de tratamiento han mejorado los resultados para las personas con LCM, la mayoría de las personas con el tiempo experimentarán una recaída. Dadas las limitaciones de los tratamientos estándar, es posible que las personas con LCM deseen participar en un ensayo clínico. Los ensayos clínicos son estudios que evalúan la eficacia y la seguridad de nuevos medicamentos o estrategias de tratamiento del cáncer.,

la terapia farmacológica inicial estándar para el LCM generalmente implica una combinación de medicamentos quimioterapéuticos, a menudo combinados con el medicamento Oncológico de precisión Rituxan® (rituximab). Rituxan es un tipo de medicamento Oncológico de precisión conocido como anticuerpo monoclonal que reconoce y se dirige a una proteína específica (CD20) que se encuentra en la superficie de las células B, incluidas las células B cancerosas del LCM. La Unión de Rituxan a las células B hace que el sistema inmunitario destruya la célula y también puede tener efectos directos contra el cáncer en la célula.,

Hay varias combinaciones de medicamentos utilizados para tratar el LCM y algunos son más intensivos que otros. Debido a que los tratamientos más intensivos tienden a tener más efectos secundarios, a menudo se reservan para pacientes más jóvenes o pacientes con buena salud general.,

Rituxan combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) o con ciclofosfamida, vincristina y prednisona (R-CVP) son dos de los regímenes de tratamiento inicial más ampliamente utilizados para el LCM; sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos han demostrado que Treanda (bendamustina) o Imbruvica (ibrutinib) combinados con Rituxan (BR) también son opciones de tratamiento eficaces en comparación con R-CHOP o r-CVP.

los resultados de seguimiento de un estudio a 5 años mostraron que BR tiene mejor control de la enfermedad a largo plazo que R-CHOP O R-CVP en pacientes con LCM., La supervivencia general sin progresión del cáncer a los 5 años del tratamiento fue de 65,5% para BR y de 55,8% para R-CHOP/R-CVP. No se observaron diferencias significativas en la SG entre los grupos del estudio.(5)

medicamentos utilizados para tratar el linfoma de células del manto

para los pacientes que responden al tratamiento inicial, las opciones de tratamiento adicionales incluyen Rituxan de mantenimiento (Rituxan a largo plazo que se administra para mantener la respuesta al tratamiento el mayor tiempo posible) o quimioterapia de dosis altas seguida de un trasplante autólogo de células madre., Un trasplante autólogo de células madre utiliza las propias células madre sanguíneas del paciente, recolectadas antes del tratamiento, para reemplazar las células madre que se destruyen durante la quimioterapia de dosis altas.

si el LCM no responde al tratamiento inicial o regresa más tarde, los pacientes pueden ser tratados con una combinación de medicamentos diferente a la que se usó originalmente. Un trasplante de células madre alogénico (un trasplante de células madre que utiliza células madre de un donante) también puede ser una opción.

para obtener más información sobre el trasplante de células madre, visite Descripción general del trasplante de Células Madre.,

tratamiento del LCM en estadio temprano

el tratamiento del LCM en estadio I O estadio II puede incluir radioterapia, los tipos de terapias farmacológicas que también se usan para la enfermedad avanzada, o tanto radioterapia como terapia farmacológica. Debido a que relativamente pocas personas son diagnosticadas con LCM en estadio temprano, hay información limitada disponible sobre qué enfoque es más efectivo.,

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Maintenance Therapy for Mantle Cell Lymphoma

El ensayo Europeo aleatorizado de LCM de edad avanzada de fase 3, publicado inicialmente en 2012, incluyó un total de 560 pacientes con LCM recién diagnosticado que fueron tratados con R-CHOP o Rituxan, fludarabina y ciclofosfamida (R-FC). De estos pacientes, 316 individuos que respondieron al tratamiento se sometieron a una segunda aleatorización para recibir terapia de mantenimiento con Rituxan o interferón alfa.

Después de una mediana de seguimiento de 7.,6 años, la mediana de la duración de la supervivencia con R-CHOP fue superior a 6,4 años entre los pacientes que respondieron A R-CHOP, el tiempo medio hasta la progresión del LCM y la duración de la supervivencia global con Rituxan de mantenimiento fueron de 5,4 y 9,8 años, respectivamente, en comparación con 1,9 y 7,1 años con interferón-alfa.

entre los pacientes tratados con R-CHOP, el mantenimiento con Rituxan seguía en curso 2 años después del inicio en el 58% de los pacientes y 5 años después del inicio en el 32% de los pacientes., Los pacientes deben discutir el papel del mantenimiento con Rituxan con su médico tratante independientemente de la elección del tratamiento inicial, ya que claramente mejora la duración de la supervivencia global. (20)

estrategias para mejorar el tratamiento & actualizaciones de la investigación

Los investigadores continúan desarrollando y probando nuevos enfoques para el tratamiento del LCM, incluidos el desarrollo y las combinaciones de nuevos medicamentos, el trasplante de células madre, la terapia de células T con CAR y los medicamentos oncológicos de precisión más nuevos. Los pacientes deben discutir con su oncólogo cómo los ensayos clínicos encajan en el manejo general de su LCM.,

Calquence (acalabrutinib) es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton. . El fármaco funciona mediante la unión permanente de BTK, que es parte de una cadena de proteínas que transmite señales de crecimiento desde la superficie de las células B a los genes en el núcleo celular, lo que permite a las células cancerosas sobrevivir y crecer. Los fármacos que bloquean la BTK detienen el flujo de estas señales de crecimiento y las células B mueren. A diferencia de Imbruvica, los primeros datos aprobados por BTK notificados en un estudio clínico sugieren que Calquence puede bloquear de forma más selectiva la vía BTK y evitar algunos efectos secundarios conocidos., (4)

la aprobación de Calquence se basó en los resultados de un único ensayo clínico que incluyó a 124 pacientes con linfoma de células del manto que habían recibido al menos un tratamiento previo. En general, el 81 por ciento de los pacientes tuvieron una respuesta completa o parcial (40 por ciento de respuesta completa, 41 por ciento de respuesta parcial).

Los efectos secundarios comunes notificados de Calquence incluyeron dolor de cabeza, diarrea, hematomas, fatiga y dolor muscular (mialgia) y niveles reducidos de glóbulos rojos (anemia), plaquetas (trombocitopenia) y neutrófilos (neutropenia) en la sangre., Otros cánceres, conocidos como segundas neoplasias malignas primarias, han ocurrido en algunos pacientes que toman Calquence, y las mujeres que están amamantando no deben tomar Calquence porque puede causar daño a un bebé recién nacido.

Imbruvica es un agente dirigido que actúa inhibiendo la enzima que el cáncer necesita para multiplicarse y diseminarse. La aprobación del medicamento se basó en los resultados de un estudio que incluyó a 111 pacientes con LCM que recibieron Imbruvica diariamente hasta que su enfermedad progresó o los efectos secundarios se volvieron intolerables., Los resultados del estudio indicaron que casi el 66 por ciento de los pacientes experimentaron una respuesta objetiva, lo que significa que su cáncer disminuyó o desapareció después del tratamiento.

Imbruvica + Rituxan

un total de 40 pacientes naïve al tratamiento con formas clínicas de LCM de crecimiento lento fueron incluidos en un ensayo que evaluó Rituxan + Imbruvica. Los pacientes fueron tratados durante 2 años y el tratamiento se interrumpió si eran negativos para la evidencia de enfermedad residual mínima (ERM) durante al menos 6 meses.,

En general, el 75% de los pacientes presentó una respuesta completa al tratamiento y se alcanzó ERM indetectable después de 12 ciclos en el 87% de estos pacientes. (17) estos resultados han sido confirmados por otro ensayo y ofrecen la opción de un enfoque de tratamiento «sin quimioterapia» para pacientes en estadio temprano y avanzado., (19)

los efectos secundarios más comunes notificados en los participantes que recibieron Imbruvica son niveles bajos de plaquetas en la sangre (trombocitopenia), diarrea, disminución de los glóbulos blancos que combaten las infecciones (neutropenia), anemia, fatiga, dolor musculoesquelético, hinchazón (edema), infección de las vías respiratorias superiores, náuseas, hematomas, dificultad para respirar (disnea), estreñimiento, erupción cutánea, dolor abdominal, vómitos y disminución del apetito. Otros efectos secundarios clínicamente significativos incluyen sangrado, infecciones, problemas renales y el desarrollo de otros tipos de cáncer.,

Velcade ® approved for mantle cell lymphoma se basó en el ensayo PINNACLE, que incluyó pacientes con linfoma de células del manto que habían recibido al menos un tratamiento previo. Se notificaron los siguientes resultados de este ensayo. Las respuestas anticancerígenas globales se alcanzaron en el 31% de los pacientes y la mediana de duración de la respuesta al tratamiento fue de 9,3 meses. Los efectos secundarios más comunes fueron la falta o pérdida de fuerza corporal, cambios en la sensación nerviosa, estreñimiento, diarrea, náuseas y disminución del apetito.,

trasplante de Células Madre Los» mini » trasplantes de células madre parecen ser muy eficaces en el tratamiento del linfoma de células del manto recidivante. Un tipo de abordaje terapéutico que se relaciona con tasas más altas de remisión sostenida (desaparición del cáncer detectable) que la terapia convencional es la terapia de dosis altas y un trasplante alogénico de células madre.

Las dosis altas de terapia se usan para destruir más células cancerosas que las dosis convencionales; sin embargo, las dosis altas también tienden a dañar las células sanas, como las células sanguíneas., Por lo tanto, las propias células madre de un paciente (células sanguíneas inmaduras) se pueden volver a infundir después de la terapia (autóloga), o las células madre de un donante se pueden infundir después de la terapia (alogénica). Una ventaja de un trasplante de células madre alogénicas son las propiedades de las células madre del donante para reconocer las células cancerosas del paciente como extrañas y montar un ataque contra ellas (efecto injerto contra linfoma)., Desafortunadamente, las células madre del donante también pueden reconocer las células sanas de los pacientes como extrañas y montar un ataque sobre estas células, lo que resulta en una condición potencialmente mortal llamada enfermedad de injerto contra huésped.

• SCT for Mantle Cell Lymphoma

por ejemplo, investigadores del MD Anderson Cancer Center llevaron a cabo un ensayo clínico para evaluar trasplantes no mieloablativos de células madre «mini» alogénicas en el tratamiento del linfoma recidivante de células del manto. Se logró una desaparición completa del cáncer detectable (remisión completa) en 17 pacientes., En un promedio de más de 26 meses de seguimiento, la supervivencia libre de progresión fue del 82%. Ningún paciente había muerto hasta 100 días después del tratamiento, y el tratamiento fue generalmente bien tolerado.(10-13)

una opción de células T con CAR para el linfoma de células del manto

El noventa y tres por ciento de los pacientes con LCM recidivante/refractario respondieron al tratamiento con KTE-X19, una terapia de células T autóloga anti-CD19 con receptor de antígeno quimérico (CAR), según los resultados del ensayo ZUMA-2 presentado en la reunión anual de ASH de 2019., (18)

Las terapias CAR utilizan células T (CART T), las propias células inmunitarias del paciente que se reprograman para reconocer y destruir las células cancerosas en todo el cuerpo. El proceso implica la extracción de algunas células T de un paciente y, a través de procesos de laboratorio, estas células T se reprograman para identificar las células cancerosas de un paciente.

una vez que las células T se han programado para identificar las células cancerosas de un paciente, se replican en el laboratorio y se infunden de nuevo en el paciente., Estas células T reprogramadas circulan por todo el cuerpo, identificando las células cancerosas y montando un ataque inmunológico contra ellas. Simultáneamente, las células T se están replicando dentro del cuerpo, de modo que más de las células inmunitarias pueden identificar y atacar a las células cancerosas.

el ensayo clínico ZUMA-2 trató a 74 pacientes con LCM recidivante/refractario que habían recibido hasta cinco líneas de tratamiento previas, incluyendo un anticuerpo anti-CD20, quimioterapia y un inhibidor de BTK con una única infusión de KTE-X19 a una dosis objetivo de 2×106 células T con CAR/kg.,

se notificaron hallazgos para los primeros 60 pacientes tratados con una mediana de seguimiento de 12,3 meses en la ASH.

• tasa de respuesta global del 93%-respuesta completa del 67%
• supervivencia global a un año del 83%
• Síndrome de liberación de citoquinas (CRS) en el 91% una mediana de dos días después de la administración de KTE-X19 – todos se resolvieron.

aunque se necesita un seguimiento a más largo plazo para confirmar estos hallazgos tempranos del estudio, la terapia con células T CAR parece ser una nueva opción de tratamiento prometedora para las personas con LCM recidivante o recidivante.,

• actualizaciones de CAR T aquí

La Radioinmunoterapia (RIT) es un tipo de terapia biológica que utiliza dos estrategias separadas para atacar y destruir las células cancerosas: isótopos radiactivos y anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que se pueden producir en un laboratorio y son capaces de identificar antígenos específicos (proteínas y/o carbohidratos) en la superficie de ciertas células, como las células cancerosas, y unirse a ellas. Esta unión estimula al sistema inmunitario a atacar las células a las que se une el anticuerpo monoclonal., Cuando el anticuerpo monoclonal se une a las células cancerosas, el isótopo radiactivo Unido emite espontáneamente radiación, destruyendo las células cancerosas en su vecindad. La RIT no solo proporciona dos estrategias de tratamiento separadas, sino que también permite la administración de mayores cantidades de radiación a las células cancerosas al tiempo que minimiza la exposición a la radiación a las células normales.

investigadores de Alemania informaron el resultado de un pequeño ensayo clínico para evaluar la eficacia de la RIT en 12 pacientes con linfoma de células del manto recidivante., Después del tratamiento, 7 de 8 pacientes tratados con dosis altas lograron una desaparición completa del cáncer (remisión) y uno logró una remisión parcial. En el momento de la publicación del ensayo, 6 de los 8 pacientes que alcanzaron una remisión completa todavía estaban en remisión completa y 7 de los 8 pacientes estaban vivos 42 meses después del tratamiento.(14,15)

terapia Epigenética un régimen epigenético/inmunoterapia de cladribina, Rituxan® y vorinostat produjo una tasa de respuesta del 100% y remisiones completas en el 86% de los pacientes con linfoma de células del manto recién diagnosticado.,

la combinación de cladribina (un análogo de la purina y un agente hipometilante con actividad epigenética conocida) y Rituxan (un agente dirigido conocido como anticuerpo monoclonal) ha demostrado ser eficaz en el linfoma de células del manto. Como resultado del efecto sinérgico de estos dos agentes, los investigadores decidieron agregar vorinostate, que es parte de una clase de fármacos conocidos inhibidores de la ashistone deacetilasa.

los investigadores realizaron un estudio de fase II que incluyó a 37 pacientes con linfoma de células del manto recién diagnosticado., La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años y el 95% de los pacientes tenían enfermedad en estadio IV. Los pacientes recibieron la combinación de tres fármacos cada 28 días durante un máximo de seis ciclos. Las respuestas fueron evaluadas después de dos y seis ciclos. Los resultados indicaron una tasa de respuesta general del 100 por ciento, lo que significa que cada paciente experimentó una respuesta al tratamiento. Es más, el 86 por ciento de los pacientes experimentaron remisión completa y el 14 por ciento tuvo una remisión parcial.

la mayoría de los efectos secundarios fueron hematológicos y reversibles e incluyeron neutropenia, trombocitopenia, fatiga, anorexia y deshidratación., Hubo una muerte durante el estudio: un paciente con linfoma de células del manto refractario recidivante con compromiso pulmonar extenso, que murió de hemorragia pulmonar.

a una mediana de seguimiento de 14,7 meses cuatro pacientes han recaído y tres han fallecido. De los pacientes recidivantes, dos tenían LCM blástico. Ningún paciente que haya logrado una respuesta completa ha recaído.

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