Good Mood

1división de Hematología y Oncología, Lombardi Comprehensive Cancer center, Georgetown University Hospital, Washington, DC; 2 Sección de oncología, Department of Veterans Affairs Medical Center, Washington, DC

Introducción

El cáncer de páncreas es una de las neoplasias malignas más letales que afectan a la humanidad. En el momento del diagnóstico, solo el 20% de los pacientes se consideran elegibles para la cirugía y aproximadamente la mitad de estos pacientes se someten a una resección exitosa. Para los pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica, la mediana de tiempo de supervivencia es inferior a 1 año.,1-4 por lo tanto, es crucial diagnosticar o detectar la recurrencia del cáncer de páncreas en su etapa temprana. Se han propuesto marcadores tumorales séricos o tisulares para su uso en la práctica clínica con el fin de predecir el pronóstico, vigilar la respuesta al tratamiento y ayudar a detectar la recidiva. Entre estos marcadores, el antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) es el más ampliamente investigado. Sin embargo, debido a que CA 19-9 puede ser un indicador impreciso o insuficiente de progresión de la enfermedad, las decisiones de tratamiento no deben basarse únicamente en un aumento de los niveles de CA 19-9., Presentamos el caso de un paciente cuyos niveles fluctuantes de CA 19-9 no reflejaron neoplasia maligna pancreática recurrente.

Reporte de caso

un hombre blanco de 58 años fue ingresado para evaluación de ictericia indolora y pérdida de peso. Aunque no se detectó una masa obvia en la tomografía computarizada (TC), la citología en cepillo de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) reveló células ductales pancreáticas malignas. Los resultados patológicos después de un procedimiento de Whipple confirmaron un adenocarcinoma de cabeza pancreática en estadio I en un tumor de menos de 2 cm de diámetro., La CA 19-9 preoperatoria de 120 U/mL disminuyó a 89 U/mL en el postoperatorio.

el paciente recibió quimiorradiación adyuvante concurrente basada en 5-fluorouracilo (5-FU) seguida de mantenimiento secuencial con capecitabina (Xeloda, Hoffmann-La Roche). Los niveles de CA 19-9 disminuyeron inicialmente a 40 U/mL, pero gradualmente aumentaron a 100 U / mL. Se inició tratamiento con gemcitabina (Gemzar, Eli Lilly), que dio lugar a niveles normalizados de CA 19-9., Desde el diagnóstico original, el paciente presentaba niveles fluctuantes de CA 19-9 sin síntomas clínicos significativos y estadificación negativa con tomografía por emisión de positrones (PET) y Tac. Se administró quimioterapia agresiva con erlotinib (Tarceva, Genentech/Roche) para prevenir la recaída bioquímica de CA 19-9 y el desarrollo de metástasis. El paciente fue ingresado recientemente por melena y anemia. La endoscopia superior mostró úlcera péptica sangrante en el sitio anastomótico y niveles elevados de CA 19-9 a 100 U / mL., Comenzó con un inhibidor de la bomba de protones para el tratamiento de la úlcera péptica, lo que resultó en una reducción dramática de sus niveles de CA 19-9.

discusión

significación clínica y limitaciones de CA 19-9

CA 19-9 es un antígeno asociado al tumor que se describió por primera vez a principios de la década de 1980.,5,6 una amplia revisión de la literatura de 24 estudios de cáncer de páncreas en 1990 por Steinberg y asociados mostró que cuando se usó 37 kU / L como punto de corte, se notificó que CA 19-9 tenía una mediana de sensibilidad de 81% y especificidad de 90%, mientras que el aumento del punto de corte a 100 kU/L mejoró la especificidad a 98% pero redujo la sensibilidad a 68%.7

Los médicos deben tener cuidado al usar CA 19-9 como ayuda diagnóstica para el cáncer de páncreas., CA 19-9 existe como epítopo del antígeno del grupo sanguíneo de Lewis a sialilado y no se expresa en sujetos con genotipo α-β De Lewis, que representa aproximadamente el 5-10% de la población caucásica.8,9 CA 19-9 se incrementa en múltiples cánceres gastrointestinales, pero también se encuentran niveles elevados en enfermedades benignas, incluyendo úlceras pépticas, pancreatitis crónica y aguda, cirrosis, colangitis e ictericia obstructiva.10-13 en pacientes con colangitis e ictericia obstructiva, se recomienda revisar los niveles de CA 19-9 después del tratamiento, ya que los niveles generalmente disminuyen después de la descompresión biliar.,12 CA 19-9 carece de sensibilidad para detectar el cáncer de páncreas temprano y está elevada en solo el 50% de los adenocarcinomas pancreáticos de menos de 3 cm de tamaño. El cáncer de páncreas pobremente diferenciado también parece producir menos CA 19-9 que los cánceres Moderadamente o bien diferenciados.7

el valor predictivo y Pronóstico de CA 19-9

CA 19-9 no es lo suficientemente preciso como para usarse en exámenes de detección de cáncer de páncreas en pacientes asintomáticos. Se han realizado grandes estudios en Japón y Corea que evaluaron la utilidad de CA 19-9 en el diagnóstico de cánceres de páncreas., Un cribado masivo realizado en Japón en la década de 1980 de 10.162 sujetos asintomáticos resultó en la detección de solo 4 casos de cáncer de páncreas.14 el cribado de 4.506 pacientes sintomáticos encontró 85 casos (2%), de los cuales 28 fueron resecados (32%).15 en un estudio similar realizado en Corea, en el que se examinaron 70.940 sujetos asintomáticos, se detectaron solo 4 pacientes con cáncer de páncreas.16 por lo tanto, no se recomienda el uso de CA 19-9 como prueba de detección del cáncer de páncreas, particularmente en pacientes asintomáticos.,

se evaluaron los niveles de CA 19-9 para su posible uso en la determinación de la actividad antitumoral del tratamiento. En un estudio realizado por Micke y colegas que buscó determinar el valor predictivo de CA 19-9 en pacientes de cáncer de páncreas localmente avanzado tratados con la combinación de radiación y 5-FU, se midió CA 19-9 antes y durante el tratamiento.17 pacientes que presentaron una disminución de los niveles de CA 19-9 relacionada con el tratamiento mostraron una mediana de supervivencia prolongada. En un análisis multivariado, se encontró que una disminución de CA 19-9 durante la quimioterapia era un factor pronóstico independiente con respecto a la supervivencia.,17 en múltiples estudios se ha notificado que los respondedores cuyos niveles de CA 19-9 se redujeron en más del 50% de los niveles basales previos al tratamiento tienen una mediana de supervivencia más larga en comparación con los no respondedores de CA 19-9.18 Okusaka y compañeros de trabajo encontraron que en los pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia para el cáncer de páncreas localmente avanzado, los respondedores de CA 19-9 tuvieron una mediana de supervivencia más larga de 10,6 meses en comparación con 4,1 meses en los que no respondieron.,19 en pacientes con cáncer de páncreas metastásico, Ishii y asociados notificaron mayores tiempos de supervivencia en los pacientes con respuesta a CA 19-9 que en los que no respondieron (141 días frente a 88 días). El riesgo relativo de muerte por cáncer en los pacientes con respuesta a CA 19-9 frente a los que no respondieron fue de 0,47 (intervalo de confianza del 95%, 0,21–1,05).20 en un estudio de 87 pacientes realizado en 2003 por Stemmler y sus colegas, se observó que entre los pacientes que recibieron quimioterapia combinada con gemcitabina y cisplatino, los que respondieron al CA 19-9 sobrevivieron significativamente más que los que no respondieron al CA 19-9 (295 días frente a 174 días; P=.022).,21

los estudios de vigilancia posoperatoria han demostrado que la determinación seriada de CA 19-9 puede detectar recidiva o metástasis de cáncer de páncreas varios meses antes de encontrar evidencia clínica o radiológica de enfermedad.En un ensayo de fase II en el que se evaluó la eficacia de la combinación de irinotecán y gemcitabina en el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado, se observó una correlación significativa (P<.001) se encontró entre los cambios proporcionales en CA 19-9 y los cambios radiológicos del tumor con respecto a la extensión del cambio (r=.,67), y también una fuerte correlación (p<.001) entre la progresión de CA 19-9 y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (r=0,89), con la progresión de CA 19-9 precediendo a la progresión radiográfica en la mayoría de los pacientes.23 en un estudio posterior de fase III, aunque la precisión diagnóstica general de los valores de CA 19-9 en la predicción de la respuesta tumoral y la progresión tumoral a partir de la evaluación radiológica fue baja (57.,6 y 59%, respectivamente), una disminución de menos del 50% en los valores de CA 19-9 fue predictiva de falta de respuesta determinada por los criterios de Evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), con un valor predictivo negativo de 94,8%. Además, la progresión de los valores de CA 19-9 fue predictiva de la progresión de la enfermedad, con un valor predictivo positivo del 82,8%.,24

recomendaciones actuales para el uso de CA 19-9 en el cáncer de páncreas

aunque varios estudios han demostrado el valor pronóstico de CA 19-9 en la monitorización de la respuesta al tratamiento, no se recomienda cambiar el tratamiento basándose únicamente en el aumento de los niveles de CA 19-9. De acuerdo con las guías de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology,ASCO) para el uso de CA 19-9 como marcador para el cáncer pancreático25, las mediciones de CA 19-9 por sí solas no pueden proporcionar evidencia definitiva de recurrencia de la enfermedad sin confirmación por imágenes para hallazgos clínicos y/o biopsia.,
CA 19-9, sin embargo, se puede medir cada 1-3 meses durante el tratamiento activo. Un aumento en los niveles seriados de CA 19-9 puede indicar progresión de la enfermedad, y la confirmación de la progresión debe establecerse con pruebas adicionales.

conclusiones

CA 19-9 ha sido el marcador tumoral más utilizado en el cáncer de páncreas. Ciertas limitaciones de CA 19-9, como niveles elevados en ictericia benigna, pancreatitis, cáncer de ovario u otras neoplasias gastrointestinales, lo han hecho desfavorable como prueba de detección., El aumento de los niveles de CA 19-9 en pacientes bajo observación o en aquellos que reciben terapia activa podría ser un indicador de recidiva de la enfermedad, progresión e ineficacia del régimen actual, y puede estar correlacionado con un menor tiempo de supervivencia. Sin embargo, el valor de iniciar el tratamiento basado en el aumento de los niveles de CA 19-9 aún no se ha demostrado. No se deben tomar decisiones para iniciar o cambiar la quimioterapia antes de buscar pruebas confirmativas adicionales.,

nuestro paciente, que presentó aumento seriado de CA 19-9 pero no presentó síntomas clínicos ni hallazgos de imagen positivos, fue tratado agresivamente con diferentes regímenes quimioterapéuticos. Esto no se recomienda en base a las directrices actuales, que afirman que la CA 19-9 por sí sola no es suficiente para indicar la progresión de la enfermedad. Además, todavía no se ha determinado la magnitud del cambio en los niveles de CA 19-9 que se considera clínicamente significativo. Curiosamente, cuando nuestro paciente recibió un tratamiento adecuado para las úlceras pépticas, sus niveles de CA 19-9 disminuyeron drásticamente., Por lo tanto, los médicos siempre deben ser conscientes de las limitaciones al interpretar el significado de un aumento de CA 19-9. La quimioterapia no se debe iniciar sin evidencia definitiva de recidiva de la enfermedad.

1. Richter J, Saif MW. Updates in adjuvant therapy in pancreatic cancer: gemcitabine and beyond. JOP. 2010;11:144-147.

2. Sultana a, Smith CT, Cunningham D, et al. Metanálisis de quimioterapia para el cáncer de páncreas localmente avanzado y metastásico. J Clin Oncol. 2007;25:2607-2613.

4. Ryu JK, Hong SM, Karikari CA, et al., La expresión aberrante de microRNA-155 es un evento temprano en la progresión de varios pasos del adenocarcinoma pancreático. Pancreatología. 2010;10:66-73.

5. Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K, et al. Antígenos de carcinoma colorrectal detectados por anticuerpos de hidridoma. Genet De Células Somáticas. 1979;5:957-972.

7. Steinberg W. La utilidad clínica del antígeno asociado tumoral CA 19-9. Am J Gastroenterol. 1990;85:350-355.

8. Tempero MA, Uchida e, Takasaki H, et al. Relación del antígeno carbohidrato 19-9 y los antígenos de Lewis en el cáncer de páncreas. Cancer Res. 1987; 47: 5501-5503.

9., Takasaki H, Uchida e, Tempero MA, et al. Estudio correlativo sobre la expresión de CA 19-9 y DU-Pan-2 en tejido tumoral y en suero de pacientes con cáncer de páncreas. Cancer Res. 1988;48: 1435-1438.

10. Frebourg T, Bercoff E, Manchon N, et al. The evaluation of CA 19-9 antigen level in the early detection of pancreatic cancer: a prospective study of 866 patients. Cancer. 1988;62:2287-2290.

11. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Revisión sistémica del antígeno carbohidrato CA (19-9) como marcador bioquímico en el diagnóstico de cáncer de páncreas. Eur J Surg Oncol. 2007;33:266-270.

13., Pavai S, Yap SF. La importancia clínica de los niveles elevados de CA sérica 19-9. Med J Malasia. 2003;585:667-672.

14. Homma T, Tsuchiya R. El estudio de la detección masiva de personas sin síntomas y de la evaluación de los pacientes ambulatorios con trastornos gastrointestinales o ictericia por cáncer de páncreas en Japón, el uso de CA 19-9 y la elastasa -1 o ecografía. Int J Pancreatol. 1991;9:119-124.

16. Kim J, Lee KT, Lee JK, et al. Utilidad clínica del antígeno carbohidrato CA 19-9 como prueba de detección del cáncer de páncreas en una población asintomática. J Gastroenterol Hepatol., 2004;19:182-186.

17. Micke o, Bruns F, Kurowski R, et al. Valor predictivo del antígeno carbohidrato 19-9 en cáncer de páncreas tratado con radioquimioterapia. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57:90-97.

18. Boeck S, Stieber P, Holdenrieder S, et al. Importancia pronóstica y terapéutica del antígeno carbohidrato 19-9 como marcador tumoral en pacientes con cáncer de páncreas. Oncología. 2006;70:255-264.

19. Okusaka T, Okada s, Sato T, et al. Marcadores tumorales en la evaluación de la respuesta a la radioterapia en cáncer de páncreas irresecable. Hepatogastroenterología. 1998;45:867-872.

20., Ishii H, Okada s, Sato T, et al. CA 19-9 en evaluating the response to chemotherapy in advanced pancreatic cancer. Hepatogastroenterología. 1997;44:279-283.

21. Stemmler J, Stieber P, Szymala AM, et al. ¿Es útil la cinética seriada de CA 19-9 para predecir la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastásico tratados con gemcitabina y cisplatino? Onkologie. 2003;26:462-467.

22. Duffy MJ. CA 19-9 as a marker for gastrointestinal cancers: a review (en inglés). Ann Clin Biochem. 1998;35:364-370.

23. Rocha Lima CM, Savarese D, Bruckner H, et al., Irinotecán más gemcitabina induce tanto la respuesta radiográfica como la respuesta de marcadores tumorales de CA 19-9 en pacientes con cáncer de páncreas avanzado no tratado previamente. J Clin Oncol. 2002;20:1182-1191.

24. Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. Irinotecán más gemcitabina no da lugar a una ventaja en la supervivencia en comparación con gemcitabina en monoterapia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico a pesar de un aumento de la tasa de respuesta tumoral. J Clin Oncol. 2004;22:3776-3783.

25. Locker GY, Hamilton S, Harris J, et al., ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol. 2006;24:5313-5327.,cáncer ancreático

Erxi Wu, PhD1
Shuang Zhou, BS1
Kruttika Bhat, PhD1
Qingyong Ma, MD, PhD2

1Department of Pharmaceutical Sciences, North Dakota State University, Fargo, North Dakota; 2Department of Hepatobiliary Surgery, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an, China

h3> discusión

Wu y sus colegas describen un caso interesante de un hombre blanco de 58 años de edad con adenocarcinoma de cabeza pancreática en estadio I cuyos niveles fluctuantes del antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) no reflejaron una neoplasia maligna pancreática recurrente.,1 el nivel de CA 19-9 del paciente disminuyó de 120 U/mL antes de la operación a 89 U/mL después de la resección. Al recibir quimioterapia, su nivel de CA 19-9 fluctuaba sin síntomas clínicos significativos. Posteriormente se le diagnosticó melena y anemia asociada a niveles elevados de CA 19-9, que se redujeron mediante tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones. Los autores sugieren que los médicos deben ser cautelosos al usar CA 19-9 como ayuda diagnóstica para el cáncer de páncreas, y que no se recomienda tomar decisiones de tratamiento basadas únicamente en un aumento de CA 19-9.,

de hecho, el caso de Wu y sus colegas es otro ejemplo de que CA 19-9 no debe ser el único indicador para diagnosticar el cáncer de páncreas.2,3 el cáncer de páncreas es una de las principales causas de muerte por cáncer, con una tasa de supervivencia a 5 años de solo 4-6%.4,5 este pronóstico precario se puede atribuir a la presentación en estadio tardío, la falta de tratamientos eficaces, la recidiva temprana y la ausencia de biomarcadores clínicamente útiles que puedan detectar formas precursoras o los estadios más tempranos de la enfermedad. Por lo tanto, vale la pena volver a visitar CA 19-9 para estudiar más a fondo su valor como marcador del cáncer de páncreas.,

CA 19-9 también es conocido por ser un antígeno del grupo sanguíneo Lewisa sialilado con la secuencia NeuNAca2-3ga1ß1-3glc NAcßl-3galßl-4glc.6-8 se aisló originalmente de la línea celular del carcinoma colorrectal SW1116 usando el anticuerpo monoclonal de ratón 1116-NS-19-9 en 1979.6,9,10 esta molécula se identificó primero como un componente de un gangliósido6,11 y más tarde se encontró que también era un componente de glicoproteínas12 y mucinas.,13 la concentración de CA 19-9 se puede determinar cuantitativamente mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas CA 19-9 (ELISA), que mide el antígeno CA 19-9 en muchas proteínas portadoras diferentes.14-16 las concentraciones elevadas (>37 U/mL) de CA 19-9 se han relacionado con carcinomas gastrointestinales, particularmente en el cáncer de páncreas,17-20 y se considera uno de los biomarcadores más favorables para el tratamiento del cáncer de páncreas.21-25 es el único biomarcador relacionado con el cáncer pancreático para el cual existen diagnósticos aprobados por la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).,

un marcador tumoral ideal debe ser específico para un tipo tumoral dado y altamente sensible para evitar un diagnóstico falso positivo.26,27 sin embargo,CA 19-9 no parece ajustarse a estos criterios debido a su sensibilidad inadecuada3,28,29,resultados falsos negativos en la población de Lewis blood type negative (Lea-b-) 7,30 y altos resultados falsos positivos inducidos por ictericia obstructiva (10-60%).,21,31 la principal limitación de CA 19-9 es que puede estar marcadamente elevada en pacientes con otras neoplasias malignas como cáncer colorrectal, hígado, mama y pulmón, así como enfermedades no malignas como ictericia obstructiva, pancreatitis, cirrosis y trastornos pulmonares.2,3,18,29,32-34 informes anteriores han detectado tanto como 1,000-6,000 U/mL de CA 19-9 en pacientes con colangitis.,35,36 dado que los niveles séricos de CA 19-9 por sí solos no pueden distinguir entre lesiones benignas precursoras y afecciones malignas del páncreas y las vías biliares, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO) afirmó que la especificidad y sensibilidad de CA 19-9 por sí sola es inadecuada para un diagnóstico confiable en el cáncer de páncreas.37 curiosamente, Howaizi y coworkers38 han reportado que los niveles marcadamente elevados de CA 19-9 también pueden estar asociados con el consumo excesivo de té, que es otro factor a tener en cuenta al usar CA 19-9., Debido a las limitaciones mencionadas, la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) recomendó altamente que el diagnóstico de cáncer de páncreas por CA 19-9 elevado se aplique en conjunto con enfoques de examen combinados, como la tomografía computarizada (TC) o el ultrasonido endoscópico (EUS).39

nuestra revisión reciente2 y otras publicaciones han indicado que es necesario realizar investigaciones en profundidad de la CA 19-9 y hacer uso de su valor como marcador de condiciones patológicas, especialmente para el cáncer de páncreas., El caso actual reportado por Wu y colegas apoya la noción de que los posibles resultados falsos positivos/negativos limitan la aplicación universal de CA 19-9 en el pronóstico del cáncer de páncreas. Los esfuerzos futuros deben centrarse en establecer intervalos de referencia genotípicos de la medición de CA 19-940 y en la detección simultánea de CA 19-9 y sus portadores específicos con el fin de mejorar el rendimiento clínico de CA 19-9. Como se mencionó anteriormente, el epítopo CA 19-9 sialylated lacto-n-fucopentaose II se puede vincular a diferentes portadores, incluyendo gangliósido, glicoproteínas y mucinas., Se ha demostrado que las mucinas portan CA 19-9 en pacientes con tumores pancreáticos o gastrointestinales.15 CA 19-9-bearing mucins are physiological exocrine pancreatic secretion products that accumulate in the blood of pancreatic cancer patients.15,41 el ensayo clínico CA 19-9 utilizado actualmente mide el antígeno CA 19-9 sin distinguir sus portadores potencialmente diferentes.29,42 sin embargo, es posible que las proteínas portadoras del antígeno CA 19-9 sean diferentes entre estados de enfermedad, como sugieren varios estudios recientemente publicados.,43-46 en este caso, la detección del antígeno CA 19-9 en proteínas portadoras particulares puede producir una mejor discriminación de los estados de la enfermedad, en comparación con las mediciones de CA 19-9 total. Utilizando este enfoque, Yue y sus colegas demostraron una mayor discriminación de la enfermedad pancreática maligna versus benigna.43,45 con el fin de optimizar el ensayo CA 19-9 y desarrollar enfoques para mejorar aún más la detección del cáncer, es importante comprender las diferencias de especificidad entre los anticuerpos CA 19-9 y el efecto consecuente en el rendimiento de los biomarcadores., Además de CA 19-9, la combinación de otros marcadores tumorales (p. ej., PAM4,47 DU-PAN-2,48,49 y K-ras50-53) con TC o use puede aumentar la sensibilidad y especificidad,29,48,49, aunque se necesitan más esfuerzos de investigación. La combinación de CA 19-9 con el análisis mutacional K-ras sigue siendo controvertida.50-55

reconocimiento

deseamos extender nuestro agradecimiento a la Dra. Fengfei Wang (Universidad Estatal de Dakota del Norte) por su reflexiva discusión., Erxi Wu, PhD, ha recibido una subvención para el proyecto del Centro Nacional de recursos de investigación (NCRR; P20 RR020151) y el Instituto Nacional de ciencias médicas generales (NIGMS; P20 GM103505) de los Institutos Nacionales de salud (NIH). El contenido de este informe es responsabilidad exclusiva de los autores y no refleja necesariamente las opiniones oficiales de los NIH, NCRR o NIGMS. Shuang Zhou, BS, ha recibido una beca de Doctorado del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad Estatal de Dakota del Norte.

2. Bhat K, Wang F, Ma Q, et al., Avances en la investigación de biomarcadores para el cáncer de páncreas. Curr Pharm Des. 2012;18:2439-2451.

4. Ellison LF, Wilkins K. An update on cancer survival. Health Rep. 2010; 21: 55-60.

6. Magnani JL, Nilsson B, Brockhaus M, et al. Un anticuerpo monoclonal definido por el antígeno asociado con cáncer gastrointestinal es un gangliósido que contiene sialiladas lacto-N-fucopentaose II. J Biol Chem. 1982;257:14365-14369.

7. Orntoft TF, Vestergaard EM, Holmes E, et al., Influencia de las mutaciones del gen Lewis alfa1-3/4-L-fucosiltransferasa (FUT3) en la actividad enzimática, el Fenotipado de eritrocitos y los niveles circulantes del marcador tumoral Sialil-Lewis A. J Biol Chem. 1996;271:32260-32268.

8. Narimatsu H, Iwasaki H, Nakayama F, et al. Las dosis de los genes Lewis y secretor afectan las concentraciones séricas de CA19-9 y DU-PAN-2 en individuos normales y pacientes con cáncer colorrectal. Cancer Res. 1998; 58: 512-518.

9. Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K, Herlyn M, Herlyn D, Fuhrer P. antígenos de carcinoma colorrectal detectados por anticuerpos de hibridoma. Genet De Células Somáticas. 1979;5:957-971.,

10. Ugorski M, Laskowska A. Sialyl Lewis( a): un antígeno de carbohidratos asociado a tumores que participa en la adhesión y el potencial metastásico de las células cancerosas. Acta Biochim Pol. 2002;49:303-311.

11. Magnani JL, Brockhaus M, Smith DF, et al. Un monosialogangliósido es un antígeno monoclonal definido por anticuerpos del carcinoma de colon. Ciencia. 1981;212:55-56.

12. Uhlenbruck G, van meensel-Maene U, Hanisch FG, Dienst C. Unexpected occurrence of the Ca 19-9 tumor marker in normal human seminal plasma. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1984;365:613-617.

13., Magnani JL, Steplewski Z, Koprowski H, Ginsburg V. Identificación del antígeno gastrointestinal y pancreático asociado al cáncer detectado por el anticuerpo monoclonal 19-9 en los sueros de pacientes como mucina. Cancer Res. 1983; 43: 5489-5492.

14. Balasenthil S, Chen N, Lott ST, et al. Una firma de migración y un panel de biomarcadores plasmáticos para adenocarcinoma pancreático. Cancer Prev Res. 2011;4: 137-149.

15. Kalthoff H, Kreiker C, Schmiegel WH, Greten H, Thiele HG. Caracterización de mucinas portadoras de CA 19-9 como productos fisiológicos de secreción pancreática exocrina. Cancer Res. 1986;46: 3605-3607.,

16. Yue T, Goldstein IJ, Hollingsworth MA, Kaul K, Brand RE, Haab BB. La prevalencia y la naturaleza de las alteraciones de glicanos en proteínas específicas en pacientes con cáncer de páncreas revelaron el uso de matrices sándwich anticuerpo-lectina. Proteómica De Células Mol. 2009;8:1697-1707.

17. Tempero MA, Uchida E, Takasaki H, Burnett DA, Steplewski Z, Pour PM. Relación del antígeno carbohidrato 19-9 y los antígenos de Lewis en el cáncer de páncreas. Cancer Res. 1987; 47: 5501-5503.

18. Ritts re Jr, del Villano BC, Go VL, Herberman RB, Klug TL, Zurawski VR Jr., Evaluación clínica inicial de un ensayo inmunorradiométrico para CA 19-9 utilizando el banco de suero del NCI. Int J Cáncer. 1984;33:339-345.

19. Satake K, Kanazawa G, Kho I, Chung YS, Umeyama K. A clinical evaluation of carbohidrato antigen 19-9 and carcinoembryonic antigen in patients with pancreatic carcinoma. J Surg Oncol. 1985;29:15-21.

20. Safi F, Beger HG, Bittner R, Buchler M, Krautzberger W. CA 19-9 and pancreatic adenocarcinoma. Cancer. 1986;57:779-783.

21. Steinberg W. the clinical utility of the CA 19-9 tumor-associated antigen. Am J Gastroenterol. 1990;85:350-355.

22., Boeck s, Stieber P, Holdenrieder s, Wilkowski R, Heinemann V. importancia pronóstica y terapéutica del antígeno carbohidrato 19-9 como marcador tumoral en pacientes con cáncer de páncreas. Oncología. 2006;70:255-264.

24. Hata s, Sakamoto y, Yamamoto Y, et al. Impacto pronóstico de las concentraciones séricas posoperatorias de CA 19-9 en pacientes con cáncer de páncreas resecable. Ann Surg Oncol. 2012;19:636-641.

25. Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: an evidence based appraisal., J Gastrointest Oncol. 2012;3:105-119.

27. Feng Z. Clasificación versus modelos de asociación: ¿deberían aplicarse los mismos métodos? Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2010;242:53-58.

28. Ritts RE, Pitt HA. CA 19-9 en cáncer de páncreas. Surg Oncol Clin N Am. 1998;7:93-101.

29. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Revisión sistemática del antígeno carbohidrato (CA 19-9) como marcador bioquímico en el diagnóstico de cáncer de páncreas. Eur J Surg Oncol. 32007;3:266-270.

30. Kannagi R., Antígeno carbohidrato Sialil Lewis a – su importancia fisiopatológica y mecanismo de inducción en la progresión del cáncer. Chang Gung Med J. 2007; 30:189-209.

31. Duraker N, Hot S, Polat y, Hobek a, Gencler N, Urhan N. CEA, CA 19-9, y CA 125 en el diagnóstico diferencial de enfermedades pancreáticas benignas y malignas con o sin ictericia. J Surg Oncol. 2007;95:142-147.

32. Frebourg T, Bercoff E, Manchon N, et al. La evaluación del nivel de antígeno CA 19-9 en la detección temprana del cáncer de páncreas. Estudio prospectivo de 866 pacientes. Cancer. 1988;62:2287-2290.

33., Pavai S, Yap SF. La importancia clínica de los niveles elevados de CA sérica 19-9. Med J Malasia. 2003;58:667-672.

34. Duffy MJ. CA 19-9 as a marker for gastrointestinal cancers: a review (en inglés). Ann Clin Biochem. 1998; 35 (Pt 3): 364-370.

36. Murohisa T, Sugaya H, Tetsuka I, Suzuki T, Harada T. Un caso de cálculos biliares comunes con colangitis que presenta un valor sérico extraordinariamente alto de CA19-9. Pasante Med. 1992;31:516-520.

37. Locker GY, Hamilton S, Harris J, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol., 2006;24:5313-5327.

40. Vestergaard EM, Hein HO, Meyer H, et al. Valores de referencia y variación biológica del marcador tumoral CA 19-9 en suero para diferentes genotipos de Lewis y secretor y evaluación del genotipado de secretor y Lewis en una población caucásica. Clin Chem. 1999;45:54-61.

43. Yue T, Partyka K, Maupin KA, et al. Identificación de portadores de proteína sanguínea del antígeno CA 19-9 y caracterización de la prevalencia en enfermedades pancreáticas. Proteómica. 2011;11:3665-3674.

44. Hollingsworth MA, Swanson BJ. Mucinas en el cáncer: protección y control de la superficie celular., Nat Rev Cáncer. 2004;4:45-60.

45. Yue T, Maupin KA, Fallon B, et al. Se mejoró la discriminación de la enfermedad pancreática maligna de la benigna midiendo el antígeno CA 19-9 en portadores de proteínas específicas. PloS UNO. 2011; 6: e29180.

46. Chauhan SC, Ebeling MC, Maher DM, et al. MUC13 mucina aumenta la tumorogénesis pancreática. Mol Cancer Ther. 2012;11:24-33.

47. Gold DV, Gaedcke J, Ghadimi BM, et al. Inmunoensayo enzimático PAM4 solo y en combinación con CA 19-9 para la detección de adenocarcinoma pancreático. Cancer. 2012 Aug 16. doi: 10.1002 / cncr.27762.

48., Takasaki H, Uchida E, Tempero MA, Burnett DA, Metzgar RS, Pour PM. Estudio correlativo sobre la expresión de CA 19-9 y DU-PAN-2 en tejido tumoral y en suero de pacientes con cáncer de páncreas. Cancer Res. 1988;48: 1435-1438.

49. Kawa S, Oguchi H, Kobayashi T, et al. Niveles séricos elevados de Dupan-2 en pacientes con cáncer de páncreas negativos para el fenotipo del grupo sanguíneo de Lewis. Br J Cáncer. 1991;64:899-902.

50. Parker la, Lumbreras B, Lopez T, Hernandez-Aguado I, Porta M. ¿cuán útil es clínicamente analizar el estado mutacional de K-ras para el diagnóstico de cáncer pancreático exocrino?, Una revisión sistemática y meta-análisis. Eur J Clin Invest. 2001;41:793-805.

51. Parker La, Porta M, Lumbreras B, et al. Validez clínica de la detección de mutaciones K-ras para el diagnóstico de cáncer de páncreas exocrino: un estudio prospectivo en un espectro de pacientes clínicamente relevantes. Eur J Epidemiol. 2011;26:229-236.

52. Dabritz J, Preston R, Hanfler J, Oettle H. Follow-up study of K-ras mutations in the plasma of patients with pancreatic cancer: correlation with clinical features and carbohidrato antigen 19-9. Páncreas. 2009;38:534-541.

53. Wu X, Lu XH, Xu T, et al., Evaluación del valor diagnóstico de marcadores tumorales séricos y mutaciones fecales de los genes K-ras y p53 para cáncer de páncreas. Chin J Dig Dis. 2006;7:170-174.

54. Urgell E, Puig P, Boadas J, et al. Evaluación prospectiva de la contribución del análisis mutacional K-ras y la medición de CA 19.9 al diagnóstico citológico en pacientes con sospecha clínica de cáncer de páncreas. Eur J Cáncer. 2000;36:2069-2075.