Introducción
es una práctica común al notificar los resultados de los ensayos clínicos sobre cáncer expresar el beneficio de supervivencia basado en el hazard ratio (HR) de un análisis de supervivencia como una «reducción del riesgo de muerte», en una cantidad igual a 100 × (1 − HR) %. Afirmar, por ejemplo ,que » el fármaco x reduce el riesgo de morir en un 40%», basado en un HR de supervivencia observado de 0,60, es una forma típica de comunicar el beneficio de supervivencia., Se necesita especial cuidado en la interpretación de tales declaraciones, ya que una reducción en el «peligro» de un evento implica una reducción en el riesgo solo en un sentido particular y restringido. Este artículo aclarará la diferencia entre un peligro relativo y un riesgo relativo. Ampliando las breves explicaciones anteriores ofrecidas en , , destacamos la importancia de esta diferencia y demostramos en términos prácticos que 1 MENOS LA FC no debe interpretarse como una reducción del riesgo en el sentido comúnmente entendido del término., Por lo tanto, el objetivo de este artículo es fomentar una mejor comprensión del tipo de reducción del riesgo que implica un hazard ratio, aclarando así la intención en la comunicación entre profesionales e investigadores y estableciendo una base precisa y realista para comunicarse con los actores más importantes: los pacientes.,
si no se califica más, una «reducción en el riesgo» de un evento transmite una durabilidad implícita del efecto en el sentido de que se hace creer que para una fracción de la población la intervención terapéutica en cuestión es capaz de eliminar la posibilidad de que el evento ocurra. Esta puede ser una forma precisa de resumir el beneficio de supervivencia en un entorno de riesgo agudo, en un momento histórico apropiado más allá del cual ese riesgo agudo se ha superado prácticamente., Por lo tanto, al estudiar los resultados de la sepsis grave, por ejemplo, es apropiado evaluar el beneficio de la supervivencia comparando la proporción de muertes en un grupo experimental y control a los 28 días después de la aleatorización en la unidad de cuidados intensivos y calcular un riesgo relativo verdadero o reducción del riesgo. Las curvas de supervivencia en este entorno son bifásicas y después de una caída rápida de la meseta., La suposición implícita es que la tasa de mortalidad debida al evento de sepsis aguda después de 28 días es muy baja en comparación con la ventana inicial de 4 semanas, y que 28 días es, por lo tanto, un tiempo razonable para evaluar el beneficio duradero de la intervención.
sin embargo, en entornos como el cáncer metastásico en etapa terminal, donde la muerte relacionada con la enfermedad (y con demasiada frecuencia próxima) es una realidad para la gran mayoría de los pacientes, el concepto de reducción del riesgo de muerte descrito anteriormente no es aplicable., Más bien, el riesgo de muerte, y cualquier reducción relativa del riesgo (medida por 1 menos el HR) debido a un tratamiento particular, se vuelve más relevante. El «peligro» es un riesgo instantáneo, a diferencia de un riesgo acumulativo. En términos sencillos, el peligro de un evento en algún punto de tiempo t puede ser considerado como la posibilidad de que ese evento ocurra en el tiempo t, dada la supervivencia libre de eventos hasta t (ver también las explicaciones en , ). Este riesgo es pequeño en cualquier intervalo de tiempo muy corto, pero tiene un efecto acumulativo significativo en el tiempo—efectivamente describe una tasa de eventos., Una reducción del riesgo (tasa) de muerte significa que la supervivencia se prolonga, pero no que se ha evitado el riesgo de muerte. Por ejemplo, supongamos que un diagnóstico de enfermedad en particular conlleva un riesgo de muerte del 1%, por día. Esto significa que las probabilidades de sobrevivir 1 día con este diagnóstico son del 99%. El día siguiente tiene las mismas posibilidades de supervivencia, dado este supuesto de peligro, por lo que las posibilidades de sobrevivir 2 días son 0,99 × 0,99 = 0,98. Con cada día con una probabilidad de supervivencia del 99%, la probabilidad de sobrevivir 2 semanas es de 0,9914 = 0.,87, y las probabilidades de supervivencia a 6 meses y 1 año pueden ser de 0,16 y 0,03, respectivamente. Si un tratamiento eficaz reduce el riesgo de muerte en un 40% (es decir, resulta en un HR de 0,60), el riesgo es de solo 0,6% por día, lo que significa que las probabilidades de sobrevivir 1 día con este diagnóstico son de 99,4%, las probabilidades de sobrevivir 2 días son de 0,994 × 0,994 = 0,988, y así sucesivamente. Continuando con la multiplicación de estas probabilidades, las probabilidades de supervivencia a 6 meses y 1 año pueden ser de 0.33 y 0.11. Por lo tanto, mientras que una reducción del riesgo del 40% (HR = 0.,60) es sin duda un efecto de tratamiento impresionante, las posibilidades de supervivencia más allá de 1 año son escasas en ambos brazos de tratamiento en este ejemplo, y en ningún momento en el seguimiento del paciente es la reducción relativa en el riesgo de muerte igual al 40%. En la siguiente sección se ofrece una ilustración más formal que aclara las implicaciones de este ejemplo.
ejemplo con base en la supervivencia exponencial
en la planificación de ensayos oncológicos con criterios de valoración de supervivencia, los tiempos de eventos exponenciales generalmente se asumen y a menudo son una aproximación razonable, especialmente para la supervivencia general., En este marco, se considera una cohorte control hipotética con mediana de supervivencia global de 6 meses y un grupo comparativo de pacientes cuyo tratamiento resulta en una reducción del 40% en el riesgo de muerte, es decir, un HR = 0,60. La figura 11 muestra las distribuciones de supervivencia resultantes para el grupo experimental (a) y control (B), denotadas por SE(x) y SC(x), respectivamente. La reducción relativa del riesgo de muerte hasta cualquier punto de tiempo x viene dada por 1 menos la proporción de pacientes que han muerto hasta el tiempo x en el brazo de tratamiento frente al brazo de control., Esto puede expresarse como
Exponencial de las distribuciones de supervivencia para un brazo experimental (a) y un brazo de control (b). Las formas distributivas son SE ( x) = exp(−rθx) para (a) y SC(x)= exp(−θx) para (b), asumiendo una tasa de riesgo θ= 0.116 para el grupo control (produciendo una mediana de supervivencia de 6 meses) y una razón de riesgo r = 0.60. El beneficio absoluto de supervivencia se maximiza en x = (1/θ)(logr / (r − 1)).,
se puede demostrar que esta reducción del riesgo es inferior a 1 − R en todos los puntos de observación posteriores a la línea de base y para cualquier hazard ratio r < 1 (véase el Apéndice). En otras palabras, la reducción relativa del riesgo de muerte es siempre menor de lo que implica el hazard ratio. También es una función decreciente del momento en el que se evalúa. Por ejemplo,en el ejemplo de la Figura 1, 1, una reducción del peligro del 40% implica una reducción del riesgo del 25% y solo del 14% en las tasas de mortalidad a 1 y 2 años, respectivamente.,
una forma alternativa de evaluar el beneficio del tratamiento es considerar la supervivencia relativa en un momento dado, expresada como la relación entre la proporción de supervivencia en el grupo de control y la del grupo experimental. Esto también se relaciona a veces con el hazard ratio, aunque es una medida de las posibilidades relativas de supervivencia (control versus tratamiento experimental) en lugar de una medida del riesgo relativo de muerte (tratamiento experimental versus control)., La ventaja de esta perspectiva es que se desprende naturalmente de una consideración de las distribuciones de supervivencia y no requiere «inversión» para calcular las tasas de mortalidad. Pero la conexión entre la razón de riesgo y las tasas de supervivencia relativa también es débil. Bajo el supuesto de supervivencia exponencial, solo hay un punto X post-basal en el que la supervivencia relativa (razón de control versus grupo experimental) es igual a la razón de riesgos. Este puede ser el caso para xr = 1θ (logrr-1), donde θ es la tasa de riesgo de la distribución de supervivencia de control., Una característica interesante de la supervivencia exponencial es que la RX es también el punto en el que se maximiza la diferencia absoluta de supervivencia entre las distribuciones experimental y de control (véase el Apéndice). En este punto de mayor separación, por algunos considerando el punto más favorable para evaluar el beneficio de supervivencia, la razón de supervivencia relativa es igual a la razón de riesgo r, pero el riesgo relativo de muerte (experimental versus control) es considerablemente mayor que r, es decir, la reducción del riesgo es mucho menor que 1 − r. en el ejemplo de la figura Figure11 con r= 0.,60, el beneficio absoluto de supervivencia se maximiza a la RX = 11 meses, momento en el cual la reducción del riesgo de muerte es del 26%.
habiendo demostrado que la reducción relativa del riesgo hasta cualquier punto x es una función decreciente de x con un valor máximo igual a 1 – HR solo en x= 0, y también que la supervivencia relativa (grupo control versus experimental) es igual a la HR en solo un punto post‐basal específico, también es importante para fair balance señalar que el aumento relativo de la supervivencia (relación del grupo experimental versus control) hasta el punto x es una función creciente de x, desde un mínimo de 1.0 en x= 0., La implicación de esto es que en momentos distantes de la línea de base, aunque la reducción relativa del riesgo de muerte es muy pequeña, esto es esencialmente una característica de la pequeña proporción de pacientes sobrevivientes en ambos brazos, y el aumento relativo de la supervivencia es bastante grande. En el ejemplo de la figura Figure1, 1, la reducción relativa del riesgo de muerte a los 2 años es del 14%, pero la probabilidad de supervivencia hasta ese momento en el grupo experimental es más de tres veces mayor que en el grupo control (19% versus 6%).
