farmacología clínica
mecanismo de acción
Rifaximin es un medicamento antibacteriano .
farmacocinética
absorción
en sujetos sanos, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas de peakrifaximina fue de aproximadamente una hora y la Cmax Media osciló entre 2,4 y 4 ng / mL después de una dosis única y dosis múltiples de XIFAXAN 550 mg.,
diarrea del viajero
la absorción sistémica de XIFAXAN (200 mg tres veces al día)se evaluó en 13 sujetos desafiados con shigelosis en los días 1 y 3 del ciclo de tratamiento de tres días. Las concentraciones plasmáticas y las exposiciones de rifaximina fueron bajas y variables. No hubo evidencia de acumulación de rifaxim tras la administración repetida durante 3 días (9 dosis). Las concentraciones plasmáticas máximas de rifaxima después de 3 y 9 dosis consecutivas oscilaron entre 0,81 y 3,4 ng/mL el día 1 y de 0,68 a 2,26 ng/mL El Día 3. Del mismo modo, las últimas estimaciones del AUC0 fueron de 6,95± 5,15 ng•h / mL El Día 1 y de 7,83 ± 4.,94 ng * h / mL El Día 3. XIFAXAN no es adecuado para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas debido a la exposición sistémica limitada tras la administración oral .
encefalopatía hepática
la exposición media a rifaximina (AUC τ) en pacientes con historia de HE fue aproximadamente 12 veces mayor que la observada en sujetos de salud. Entre los pacientes con antecedentes de HE, el AUC medio en pacientes con insuficiencia hepática Clase C de Child-Pugh fue 2 veces mayor que en pacientes con insuficiencia hepática Clase A de Child-Pugh .,
síndrome del intestino Irritable con diarrea
en pacientes con síndrome del intestino irritable con diarrea(SII-D) tratados con XIFAXAN 550 mg tres veces al día durante 14 días, la mediana de TMAX fue de 1 hora y la media de Cmax y AUCtau fueron generalmente comparables con los sujetos no saludables. Tras dosis múltiples, el AUC fue 1,65 veces superior al del día 1 en pacientes con SII-D (Tabla 2).,
Tabla 2: parámetros farmacocinéticos medios (± de) de la rifaximina tras la administración de 550 mg de XIFAXAN tres veces al día en pacientes con SII-D y en sujetos sanos
efecto de los alimentos en sujetos sanos
una comida rica en grasas consumida 30 minutos antes de la administración de xifax en sujetos sanos retrasó el tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima de 0,75 a 1,5 horas y aumentó la exposición sistémica (AUC) de rifaximina 2 veces, pero no afecta significativamente a la Cmax.
distribución
la rifaximina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas. Invivo, la relación media de unión a proteínas fue de 67.,El 5% en sujetos sanos y el 62% en pacientes hospitalizados con insuficiencia hepática cuando se administró XIFAXAN.
eliminación
La semivida media de rifaximina en sujetos sanos en estado estacionario fue de 5,6 horas y de 6 horas en pacientes con dBi.
metabolismo
en un estudio in vitro, la rifaximina se metabolizó principalmente por cip3a4. La rifaximina representó el 18% de la radiactividad en el plasma, lo que sugiere que la rifaximina absorbida sufre un metabolismo extenso.
excreción
en un estudio de balance de masas, tras la administración de 400 mg 14C-rifaximinoralmente a voluntarios sanos, de los 96.,El 94% de la recuperación total, el 96,62% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces principalmente como medicamento inalterado y el 0,32% se recuperó en la orina principalmente como metabolitos y el 0,03% como medicamento no modificado.
la excreción biliar de rifaximina se sugirió en un estudio separado en el que se detectó rifaximina en la bilis después de la colecistectomía en pacientes con mucosa gastrointestinal intacta.
poblaciones específicas
insuficiencia hepática
la exposición sistémica a rifaximina se elevó notablemente en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos.,
se evaluó la farmacocinética de rifaximina en pacientes con historia de HE tras la administración de 550 mg de XIFAXAN dos veces al día.Los parámetros farmacocinéticos se asociaron con una alta variabilidad y la exposición a la meanrifaximina (AUC τ) en pacientes con antecedentes de HE fue alta en comparación con los de sujetos sanos. El valor medio del AUC τ en pacientes con deterioro hepático de las clases A, B y C De Child-Pugh fue de 10, 14 y 21 foldh, respectivamente, comparado con el de sujetos sanos (Tabla 3).,
Tabla 3: parámetros farmacocinéticos medios (± de) de la rifaximina en el estado estacionario en pacientes con antecedentes de encefalopatía Hepáticapor la clase Child-Pugh*
insuficiencia Renal
no se ha estudiado la farmacocinética de la rifaximina en pacientes con insuficiencia renal.
estudios de interacción farmacológica
efecto de otros fármacos sobre la Rifaximina
Un estudio in vitro sugiere que la rifaximina es un sustrato del CYP3A4.
in vitro, la rifaximina es un sustrato de la glicoproteína P,OATP1A2, OATP1B1 y OATP1B3. La rifaximina no es un sustrato de OATP2B1.,
ciclosporina
In vitro en presencia de un inhibidor de la glicoproteína P,verapamilo, la relación de eflujo de rifaximina se redujo más del 50%. En un estudio clínico de interacción farmacológica, la Cmax media de rifaximina aumentó 83 veces,de 0,48 a 40,0 ng/mL; la AUC∞ Media aumentó 124 veces, de 2,54 a 314 ng•h/mL tras la administración conjunta de una dosis única de XIFAXAN 550 mg con una dosis única de 600 mg de ciclosporina, un inhibidor de la glucoproteína P.
La ciclosporina también es un inhibidor de la OATP, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y un inhibidor débil del CYP3A4., Se desconoce la contribución relativa de la inhibición de cada transportador por ciclosporina al aumento de la exposición a rifaximina.
efecto de la Rifaximina sobre otros fármacos
en los estudios de interacción farmacológica in vitro, los valores CI50 de forifaximina fueron >50 micromolares (~60 mcg) para las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2B6,2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. El valor de IC50 In vitro de rifaximina para CYP3A4 fue de 25 micromolares. En base a los estudios in vitro, no se espera una interacción clínicamente significativa del fármaco por la inhibición de 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 por rifaximina.,
el efecto inhibitorio de la rifaximina sobre el transporte de glicoproteína-P se observó en un estudio in vitro. No se evaluó in vivo el efecto de rifaximina sobre el transportador de P-gptr.
en estudios in vitro, la rifaximina a 3 micromolares inhibió la captación de glucurónido de estradiol a través de OATP1B1 en un 64% y a través de OATP1B3 en un 70%, mientras que la captación de sulfato de estrona a través de OATP1A2 se inhibió en un 40%. Se desconoce el potencial inhibitorio de la rifaximina en estos transportadores a las concentraciones clínicamente relevantes.,
Midazolam
en un estudio in vitro, la rifaximina demostró inducecip3a4 a una concentración de 0,2 micromolar. No se observó una inducción significativa de la enzima CYP3A4 utilizando midazolam como sustrato cuando se administró rifaximina tres veces al día durante 7 días a dosis de 200 mg y 550 mg en dos estudios clínicos de interacción farmacológica en sujetos sanos.
el efecto de XIFAXAN 200 mg administrado por vía oral cada 8 horas durante 3 días y durante 7 días sobre la farmacocinética de una dosis única de midazolam intravenoso de 2 mg o midazolam oral de 6 mg se evaluó en sujetos sanos., No se observaron diferencias significativas en la exposición sistémica o eliminación de midazolam intravenoso u oral o de su mayor metabolito, 1-hidroximidazolam, entre midazolam solo o junto con xifaxan. Por lo tanto, no se ha demostrado que XIFAXAN afecte significativamente a la actividad orhepática intestinal del CYP3A4 con la pauta posológica de 200 mg tres veces al día.
cuando se administró una dosis única de 2 mg de midazolam por vía oral después de la administración de XIFAXAN 550 mg tres veces al día durante 7 días y 14 días a sujetos sanos, el AUC media de midazolam fue del 3,8% y 8.,Un 8% más bajo, respectivamente, que cuando midazolam se administró solo. La media de cmaxof midazolam fue inferior en un 4 a 5% cuando se administró XIFAXAN durante 7-14 días antes de la administración de midazolam. Este grado de interacción no se considera clínicamente significativo.,
anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y norgestimato
El estudio de anticonceptivos orales utilizó un diseño abierto y cruzado en 28 mujeres sanas para determinar si XIFAXAN 200 mg administrado por vía oral tres veces al día durante 3 días (la pauta posológica para travelersdiarrea) alteraba la farmacocinética de una dosis única de un oralcontraceptivo que contenía 0,07 mg de etinilestradiol y 0,5 mg de norgestimato.Los resultados mostraron que XIFAXAN no alteró la farmacocinética de dosis únicas de etinilestradiol y norgestimato.,
se realizó un estudio abierto de anticonceptivos orales en 39 mujeres sanas para determinar si XIFAXAN 550 mg administrado por vía oral tres veces al día durante 7 días alteraba la farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía 0,025 mg de etinilestradiol (EE) y 0,25 mgnorgestimato (NGM). La Cmax media de EE y NGM fue inferior en un 25% y un 13%, después del régimen de 7 días de XIFAXAN que cuando el anticonceptivo oral se administró solo. Los valores medios de AUC de los metabolitos activos de NGM fueron inferiores en un 7% a aproximadamente un 11%, mientras que el AUC de EE no se alteró en presencia de rifaximina., No se conoce la relevancia clínica de las reducciones de C y AUC en presencia de rifaximina.
Microbiología
mecanismo de acción
la rifaximina es un derivado semisintético de la rifampicina y actúa uniéndose a la subunidad beta de los polimeros de ARN dependientes del ADN bacteriano que bloquean uno de los pasos en la transcripción. Esto resulta en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas y, en consecuencia, inhibe el crecimiento de bacterias.
resistencia a los medicamentos y resistencia cruzada
La resistencia a la rifaximina es causada principalmente por mutaciones en el gen rpoB., Esto cambia el lugar de unión en la polimerasa de ARN dependiente del ADN y disminuye la afinidad de unión de rifaximina, reduciendo así la eficacia.No se ha observado resistencia cruzada entre la rifaximina y otras clases de antimicrobianos.
actividad antibacteriana
la Rifaximina ha demostrado ser activa frente a los siguientes patógenos tanto in vitro como en estudios clínicos de diarrea infecciosa, tal y como se describe en la sección Indicaciones y uso ( 1.1):
Escherichia coli (trenzas enterotoxigénicas y enteroagregativas).,
pruebas de susceptibilidad
las pruebas de susceptibilidad In vitro se realizaron de acuerdo con el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1,2,3 sin embargo, no se ha determinado la correlación entre las pruebas de susceptibilidad y el resultado clínico.
estudios clínicos
diarrea del viajero
la eficacia de XIFAXAN administrado como 200 mg administrados por vía oral tres veces al día durante 3 días se evaluó en 2 estudios aleatorizados, multicéntricos,doble ciego, controlados con placebo en sujetos adultos con diarrea del viajero.,Se realizó un estudio en centros clínicos de México, Guatemala y Kenia(Estudio 1). El otro estudio se realizó en México, Guatemala, Perú e India (Estudio 2). Se recolectaron muestras de heces antes del tratamiento y de 1 a 3 días después del final del tratamiento para identificar patógenos entéricos. El patógeno predominante en ambos estudios fue Escherichia coli.
la eficacia clínica de XIFAXAN se evaluó en función del tiempo necesario para que las deposiciones vuelvan a la normalidad y se resuelvan los síntomas., La variable de eficacia primaria fue el tiempo hasta la última deposición no formada (TLUS), que se definió como el tiempo hasta la última deposición no formada, después de lo cual se declaró la curación clínica. La tabla 4 muestra la mediana de las ULT y el número de pacientes que obtuvieron curación clínica para la población por intención de tratar (ITT) del estudio 1. La duración de la diarrea fue significativamente menor en los pacientes tratados con Xifaxantano en el grupo placebo. Más pacientes tratados con XIFAXAN fueron clasificados como curas clínicas que los del grupo placebo.,
Tabla 4: respuesta clínica en el ensayo 1 (población ITT)
en la Tabla 5 se presentan las tasas de erradicación microbiológica (definida como la ausencia de patógeno abaselina en el cultivo de heces después de 72 horas de tratamiento) para el estudio 1 para los pacientes con cualquier patógeno al inicio y para el subgrupo de pacientes con Escherichia coli al inicio. Escherichiacoli fue el único patógeno con números suficientes para permitir comparaciones entre grupos de tratamiento.,
aunque XIFAXAN tuvo una actividad microbiológica similar a toplacebo, demostró una reducción clínicamente significativa en la duración de la diarrea y una tasa de curación clínica más alta que el placebo. Por lo tanto, el tratamiento de los pacientes debe basarse en la respuesta clínica al tratamiento en lugar de la respuesta microbiológica.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Además, este estudio proporcionó evidencia de que los sujetos tratados con XIFAXAN con fiebre y / o sangre en las heces al inicio del tratamiento tenían TLUS prolongados.Estos sujetos tuvieron tasas de curación clínica más bajas que aquellos sin fiebre o sangre en las heces al inicio del estudio. Muchos de los pacientes con fiebre y / o sangre en el estool (síndromes diarreicos similares a la disentería) tenían patógenos invasivos, principalmente Campylobacterjejuni, aislados en las heces basales.,
también en este estudio, la mayoría de los sujetos tratados con XIFAXAN que habían aislado Campylobacter jejuni como único patógeno en la línea base fracasaron en el tratamiento y la tasa de curación clínica resultante Para estos pacientes fue del 23,5% (4/17). Además de no ser diferentes del placebo, las tasas de erradicación microbiológica para los sujetos con Campylobacter jejuni aislado al inicio del estudio fueron mucho más bajas que las tasas de erradicación observadas para Escherichiacoli.,
en un estudio farmacocinético abierto no relacionado de oralXIFAXAN 200 mg tomado cada 8 horas durante 3 días, 15 sujetos adultos fueron tratados con Shigella flexneri 2a, de los cuales 13 desarrollaron diarrea o disentería y fueron tratados con XIFAXAN., Aunque este ensayo abierto de provocación no fue adecuado para evaluar la eficacia de XIFAXAN en el tratamiento de la gregelosis, se observaron las siguientes observaciones: ocho sujetos recibieron tratamiento de rescate con ciprofloxacino ya sea por falta de respuesta al tratamiento con toXIFAXAN en las 24 horas (2), o porque desarrollaron un ensayo severo (5), o debido a la recurrencia de Shigella flexneri en las heces (1);cinco de los 13 sujetos recibieron ciprofloxacino aunque no tuvieron evidencia de enfermedad grave o recaída.,
encefalopatía hepática
La eficacia de XIFAXAN 550 mg tomado por vía oral dos veces aday se evaluó en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego,multicéntrico de 6 meses de duración en sujetos adultos de los Estados Unidos, Canadá y Rusia que se definieron como en remisión (puntuación Conn de 0 o 1) de hepaticencefalopatía (HE). Los sujetos elegibles tuvieron ≥2 episodios de HE asociado con enfermedad hepática crónica en los 6 meses previos.
un total de 299 sujetos fueron aleatorizados para recibir eitherXIFAXAN (N=140) o placebo (n=159) en este estudio., Los pacientes tenían una edad media de 56 años (rango, 21-82 años), el 81% <65 años de edad, el 61% eran hombres y el 86% blancos. Al inicio, el 67% de los pacientes tenía una puntuación Conn de 0 y el 68% tenía un grado de anasterixis de 0. Los pacientes tenían puntuaciones MELD ≤10 (27%) O 11 a 18 (64%) al inicio del estudio. No se incluyeron pacientes con una puntuación MELD de >25.El nueve por ciento de los pacientes eran de Clase C De Child-Pugh.el 91% de los pacientes de cada grupo de tratamiento del estudio utilizaron la lactulosa de forma satisfactoria.,Según el protocolo del estudio, los pacientes fueron retirados del estudio después de experimentar un episodio de HE irruptivo. Otras razones para la continuación precoz del estudio fueron: reacciones adversas (XIFAXAN 6%; placebo 4%), solicitud de retirada del paciente (XIFAXAN 4%; placebo 6%) y otras (XIFAXAN 7%; placebo 5%).
la variable principal fue el tiempo hasta los primeros avances en el episodio. Un episodio Abierto de ruptura se definió como un deterioro marcado de la función neurológica y un aumento de la puntuación Conn a grado≥2., En pacientes con una puntuación inicial del Conn de 0, se definió un Heepisodio Abierto de ruptura como un aumento en la puntuación del Conn de 1 y el grado de asterixis de 1.
durante el periodo de tratamiento de 6 meses, 31 de 140 sujetos (22%) en el grupo de XIFAXAN experimentaron episodios abiertos de ruptura de HE y 73 de 159 sujetos (46%) en el grupo deplacebo. La comparación de las estimaciones de Kaplan-Meier de las curvas sin acontecimientos mostró que XIFAXAN redujo significativamente el riesgo de ruptura en un 58% durante el periodo de tratamiento de 6 meses., La curva sin eventos de Kaplan-Meier para todos los sujetos (n=299) en el estudio se presenta a continuación en la figura 1.
Figura 1: curvas sin eventos de Kaplan-Meier1 en el estudio HE(tiempo hasta el primer avance-Episodio HE hasta 6 meses de tratamiento, día 170)(población ITT)
Nota: Los diamantes abiertos y los triángulos abiertos representan temas censurados.
1 libre de eventos se refiere a la no ocurrencia de ruptura a través de él.,
cuando se evaluaron los resultados mediante las siguientes características demográficas y basales, el efecto del tratamiento con XIFAXAN 550 mg en la reducción del riesgo de recurrencia manifiesta de irrupción fue consistente para:sexo, puntuación Conn basal, duración de la remisión actual y diabetes. Las diferencias en el efecto del tratamiento no pudieron evaluarse en las siguientes poblaciones debido al pequeño tamaño de la muestra: no Blanco (n=42), MELD basal>19 (n=26), Child – Pugh Clase C (n=31), y aquellos sin uso concomitante de lactulosa (n=26).,
hospitalizaciones relacionadas con HE (hospitalizaciones directamente derivadas de HE, u hospitalizaciones complicadas por HE) se notificaron para 19 de 140 sujetos (14%) y 36 de 159 sujetos (23%) en los grupos de xifaxan y placeb respectivamente. La comparación de las estimaciones de Kaplan-Meier de xifaxan curvado sin acontecimientos redujo significativamente el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con HE en un 50% durante el periodo de tratamiento de 6 meses. La comparación de las estimaciones de Kaplan-Meier de curvas sin eventos se muestra en la Figura 2.,
Figura 2: curvas sin Eventes1 de Kaplan-Meier en el estudio PivotalHE (tiempo hasta la primera Hospitalización relacionada con la HE en el estudio HE hasta 6 meses de tratamiento, día 170) (población ITT)
Nota: Los diamantes abiertos y los triángulos abiertos representan temas censurados.
1la ausencia de eventos se refiere a la no ocurrencia de hospitalización relacionada con la salud.,
síndrome del intestino Irritable con diarrea
la eficacia de XIFAXAN para el tratamiento del SII-D se estableció en 3 ensayos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego,controlados con placebo en pacientes adultos.
ensayos 1 y 2-Diseño
los dos primeros ensayos, los ensayos 1 y 2, fueron de idéntico diseño. En estos ensayos, un total de 1.258 pacientes que cumplían los criterios de Roma II forIBS* fueron aleatorizados para recibir 550 mg de XIFAXAN tres veces al día (n=624) oplacebo (n=634) durante 14 días y luego seguidos durante un periodo de 10 semanas sin tratamiento., Los criterios de Roma II categorizan a los pacientes con SII en 3 subtipos: SII con predominio de diarrea (SII-D), SII con predominio de estreñimiento (SII-C), SII oralternante (hábitos intestinales que alternan entre diarrea y estreñimiento).Los pacientes con SII-D y SII alternante se incluyeron en los ensayos 1 y 2.XIFAXAN está recomendado para su uso en pacientes con SII-D.
*criterios de Roma II: al menos 12 semanas, que no necesitan ser consecutivas, en los 12 meses anteriores de malestar o dolor abdominal que tiene dos de tres características: 1. Aliviado con la defecación; y / o 2., Aparición asociada con un cambio en la frecuencia de las heces; y / o 3. Inicio asociado con un cambio en la forma (apariencia)de las heces.
síntomas que apoyan acumulativamente el diagnóstico del síndrome de la ballesta irritable
frecuencia anormal de las heces (para fines de investigación,»anormal» se puede definir como más de 3 evacuaciones intestinales por día y menos de 3 evacuaciones intestinales por semana); forma anormal de las heces (grumosa/dura o suelta/waterystool); paso anormal de las heces (esfuerzo, urgencia o sensación de evacuación incompleta); paso de moco; hinchazón o sensación de distensión abdominal .,
ensayo 3 – Diseño
El ensayo 3 evaluó la repetición del tratamiento en adultos con criterios de SII-Dmeeting Roma III** durante un máximo de 46 semanas. Un total de 2.579 personas se inscribieron para recibir xifaxan en régimen abierto durante 14 días. De 2.438 pacientes evaluables, 1.074 (44%) respondieron al tratamiento inicial y se evaluaron durante 22 semanas para la respuesta continuada o la recurrencia de los síntomas del SII. Un total de 636 pacientes tuvieron recidiva del síntoma y fueron aleatorizados a la fase doble ciego del estudio., Estos pacientes estaban programados para recibir XIFAXAN 550 mg tres veces aday (n = 328) o placebo (n=308) durante dos tratamientos repetidos adicionales de 14 días separados por 10 semanas. Véase La Figura 3.
Figura 3: Diseño del estudio del ensayo 3
la población SII-D de los tres estudios tenía una edad media de 47 (rango: 18 a 88), de los cuales aproximadamente el 11% de los pacientes tenían≥65 años, el 72% eran mujeres y el 88% eran de raza blanca.,
**criterios de Roma III: dolor abdominal recurrente ordiscomfort (sensación incómoda no descrita como dolor) al menos 3 días / mes en los últimos 3 meses asociado a dos o más de los siguientes: 1.Mejora con la defecación; 2. Inicio asociado con un cambio en la frecuencia de la anestesia; 3. Inicio asociado con un cambio en la forma (apariencia) de las heces.
ensayos 1 y 2-resultados
Los ensayos 1 y 2 incluyeron 1.258 pacientes con SII-D (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., La variable principal para ambos ensayos fue la proporción de pacientes que alcanzaron un alivio adecuado de los signos y síntomas del SII durante al menos 2 de 4 semanas durante el mes siguiente a los 14 días de tratamiento.El alivio adecuado se definió como una respuesta de «sí» a la siguiente pregunta semanal de la evaluación global del sujeto (SGA): «en lo que respecta a sus síntomas del SII, en comparación con la forma en que se sentía antes de comenzar el medicamento del estudio, ¿ha tenido, en los últimos 7 días, un alivio adecuado de sus síntomas del SII? .,»
Tabla 6: alivio adecuado de los síntomas del SII durante el mes siguiente a dos semanas de tratamiento
Los ensayos examinaron un criterio de valoración compuesto que definía los respondedores por dolor abdominal relacionado con el SII y medidas de consistencia de las heces.,Los pacientes fueron respondedores mensuales si cumplían los dos criterios siguientes:
- experimentaron una disminución ≥30% del dolor abdominal respecto al valor basal durante ≥2 semanas durante el mes siguiente a las 2 semanas de tratamiento
- tuvieron una puntuación media semanal de consistencia de las heces <4 (heces sueltas) durante ≥2 semanas durante el mes siguiente a las 2 semanas de tratamiento
Más pacientes que recibieron XIFAXAN fueron respondedores mensuales Si dolor abdominal y consistencia de las heces en los ensayos 1 y 2 (Ver Tabla 7).,
Tabla 7: tasas de Respuesta de eficacia en los ensayos 1 y 2durante el mes siguiente a las dos semanas de tratamiento
ensayo 3 – resultados
en TARGET 3, 2579 pacientes fueron programados para recibir un ciclo inicial de 14 días de xifaxan abierto seguido de 4 semanas de seguimiento sin tratamiento. Al final del periodo de seguimiento, se evaluó la respuesta de los pacientes al tratamiento., Se consideró que los pacientes respondían si lograban ambos de los siguientes:
- ≥30% de mejoría desde el inicio en la puntuación media semanal de dolor abdominal basada en la pregunta diaria: «en lo que respecta a los síntomas específicos del SII de dolor abdominal, en una escala de 0-10, ¿cuál fue su peor dolor abdominal relacionado con el SII en las últimas 24 horas? ‘Cero’ significa que no tienes dolor en absoluto; ‘diez’ significa el peor dolor posible que puedas imaginar».,
- al menos una reducción del 50% en el número de días en una semana con una consistencia diaria de heces de Bristol Tipo escala de heces 6 o 7 en comparación con la línea de base donde 6=piezas esponjosas con bordes irregulares, un taburete blando; 7=heces acuosas, sin piezas sólidas; completamente líquido.
se realizó un seguimiento de los pacientes que respondieron para detectar la recurrencia de los síntomas relacionados con el rib de dolor abdominal o consistencia blanda/acuosa de las heces durante hasta 20 semanas sin tratamiento.,
cuando los pacientes experimentaron recurrencia de sus síntomas de dolor abdominal o consistencia blanda/acuosa de las heces durante 3 semanas de un período de rodadura de 4 semanas, fueron aleatorizados a la fase de tratamiento de repeat doble ciego controlado con placebo. De los 1.074 pacientes que respondieron al tratamiento abierto con XIFAXAN, 382 experimentaron un periodo de inactividad o disminución de los síntomas que no requirió tratamiento de recuperación en el momento en que interrumpieron el tratamiento, incluidos los pacientes que completaron las 22 semanas posteriores al tratamiento inicial con XIFAXAN. Véase La Figura 3.,
hubo 1.074 (44%) de 2.438 pacientes evaluables que respondieron al tratamiento inicial con mejoría en el dolor abdominal y la estoolconsistencia. La tasa de respuesta para cada síntoma de SII durante la fase abierta del ensayo 3 es similar a las tasas observadas en los ensayos 1 y 2 (Ver Tabla 7). Posteriormente, un total de 636 pacientes presentaron recurrencia de signos y síntomas y se sometieron a la fase de repetición del tratamiento. La mediana del tiempo hasta la recidiva para los pacientes que experimentaron respuesta inicial durante la fase abierta con xifaxan fue de 10 semanas (intervalo de 6 a 24 semanas).,
los grupos de tratamiento con XIFAXAN y placebo tuvieron puntuaciones de síntomas del SII baselimíneas similares en el momento de la recidiva y la aleatorización a la fase doble ciego, pero las puntuaciones de síntomas fueron menos graves que en el momento de la entrada del estudio en la fase abierta.
Se consideró que los pacientes presentaban signos y síntomas recurrentes según los siguientes criterios: reaparición del dolor abdominal o falta de coherencia estoológica durante al menos 3 semanas durante un periodo de seguimiento de 4 semanas., El objetivo primario en la parte doble ciego controlada con placebo del ensayo fue la proporción de pacientes que respondían a repetir el tratamiento en el dolor abdominal y la consistencia de las heces relacionados con bothIBS, tal como se ha definido anteriormente, durante las 4 semanas siguientes al primer tratamiento repetido con XIFAXAN. El análisis primario se realizó utilizando el método de análisis de los peores casos, donde los pacientes con <4 días de anotaciones en el diario en una semana dada se consideran no respondedores para esa semana.,
Más pacientes que recibieron XIFAXAN tuvieron una respuesta mensual al dolor abdominal y a la consistencia de las heces en el análisis primario del ensayo 3(Ver Tabla 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,9%) |
| respondedores de dolor Abdominal (reducción ≥30% del dolor abdominal) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| respondedores de consistencia de las heces (reducción ≥50% Desde el valor basal en días / semana con heces sueltas o acuosas) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| * los intervalos de confianza se obtuvieron con base en el ajuste de la CMH para el centro y el tiempo hasta la recidiva de los pacientes durante la fase de mantenimiento., † variable principal ‡ Los sujetos respondieron al dolor abdominal relacionado con el SII y a la consistencia de las heces si fueron respondedores semanales al dolor abdominal relacionado con el SII y respondedores semanales a la consistencia de la orina en una semana determinada durante al menos 2 semanas durante las semanas 3 a 6 en la primera fase doble ciego de tratamiento repetido. El dolor abdominal relacionado con el inIBS del respondedor semanal se definió como una mejoría del 30% o superior de la línea base en la puntuación media semanal de dolor abdominal., El respondedor semanal en stoolconsistency se definió como una reducción del 50% o mayor en el número de días en una semana con consistencia de heces de tipo 6 o 7 en comparación con el valor basal. El valor p para este punto final compuesto fue <0.05. |
|||
treinta y seis de 308 (11,7%) de los pacientes tratados con placebo y 56 de 328 (17,1%) de los pacientes tratados con XIFAXAN respondieron al primer tratamiento repetido y no tuvieron recurrencia de signos y síntomas durante el período de seguimiento libre del tratamiento (10 semanas después de la primera repetir el tratamiento)., La tasa de respuesta fue del 5,4% con un intervalo de confianza del 95% (1,2% a 11,6%).
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2. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of anaerobic Bacteria; Approved Standard Eighth Edition. Documento CLSI M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fourth Informational Supplement. Documento CLSI M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
