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ZOCOR (simvastatina) es un agente hipolipemiante derivado sintéticamente de un producto de fermentación de Aspergillus terreus.después de la ingestión oral, ZOCOR, una lactona inactiva, se hidroliza a la forma correspondiente de β-hidroxiácido. Este es un metabolito principal y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima que cataliza un paso temprano y limitante en la biosíntesis del colesterol., Los estudios clínicos muestran que ZOCOR es altamente eficaz para reducir las concentraciones de colesterol plasmático total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), triglicéridos (TG) y colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), y aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en las formas heterocigotas de hipercolesterolemia familiar y no familiar, y en la hiperlipidemia mixta cuando el colesterol elevado era motivo de preocupación y la dieta sola ha sido insuficiente. Las respuestas marcadas se observan en 2 semanas, y las respuestas terapéuticas máximas se producen en 4-6 semanas., La respuesta se mantiene durante la continuación del tratamiento. Cuando se interrumpe la terapia con ZOCOR, el colesterol y los lípidos vuelven a los niveles previos al tratamiento.la forma activa de simvastatina es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato. Debido a que la conversión de HMG-CoA a mevalonato es un paso temprano en la vía biosintética del colesterol, no se espera que la terapia con ZOCOR cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos., Además, HMG-CoA también se metaboliza fácilmente de nuevo a acetil-CoA, que participa en muchos procesos biosintéticos en el cuerpo.en estudios en animales, después de la administración oral, la simvastatina tuvo una alta selectividad para el hígado, donde alcanzó concentraciones sustancialmente más altas que en los tejidos no Diana. La simvastatina se somete a una extensa extracción de primer paso en el hígado, el sitio principal de acción, con la posterior excreción del fármaco en la bilis. Se ha observado que la exposición sistémica de la forma activa de simvastatina en el hombre es inferior al 5% de la dosis oral., De esta cantidad, el 95% se une a proteínas plasmáticas humanas.en el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4s), se evaluó el efecto sobre la mortalidad total del tratamiento con ZOCOR durante una mediana de 5,4 años en 4.444 pacientes con enfermedad coronaria (EC) y C total basal 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ZOCOR redujo el riesgo de muerte en un 30%, de muerte por EC en un 42% y de tener un infarto de miocardio no mortal verificado en el hospital en un 37%., ZOCOR redujo el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización miocárdica (bypass coronario o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 37%. En los pacientes con diabetes mellitus, el riesgo de un evento coronario mayor se redujo en un 55%. Además, ZOCOR redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (ictus y ataques isquémicos transitorios) en un 28%.,en el Heart Protection Study (HPS), se evaluaron los efectos de la terapia con ZOCOR durante una duración media de 5 años en 20.536 pacientes, con o sin hiperlipidemia, que tenían un alto riesgo de acontecimientos de enfermedad coronaria (EC) debido a diabetes, antecedentes de ictus u otra enfermedad cerebrovascular, enfermedad de los vasos periféricos o EC. Al inicio, el 33% tenía niveles de LDL inferiores a 116 mg/dL; el 25% tenía niveles entre 116 mg/dL y 135 mg/dL; y el 42% tenía niveles superiores a 135 mg/dL.,en este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, ZOCOR 40 mg/día en comparación con placebo redujo el riesgo de mortalidad total en un 13%, debido a una reducción en las muertes por EC (18%). ZOCOR también redujo el riesgo de eventos coronarios mayores (una variable compuesta que incluye IM no mortal o muertes por EC) en un 27%. ZOCOR redujo la necesidad de someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de bypass coronario o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y procedimientos de revascularización periférica y otros procedimientos de revascularización no coronaria en un 30% y un 16%, respectivamente., ZOCOR redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25%. Además, ZOCOR redujo el riesgo de hospitalización por angina de pecho en un 17%. Los riesgos de eventos coronarios mayores y eventos vasculares mayores (una variable compuesta que incluye eventos coronarios mayores, ictus o procedimientos de revascularización) se redujeron en aproximadamente un 25% en pacientes con o sin EC, incluidos diabéticos y pacientes con enfermedad periférica o cerebrovascular., Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, ZOCOR redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluidos procedimientos de revascularización periférica (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21%. Las reducciones de riesgo producidas por ZOCOR tanto en eventos vasculares mayores como en eventos coronarios mayores fueron evidentes y consistentes independientemente de la edad del paciente, sexo, nivel basal de C-LDL, C-HDL, TG, apolipoproteína A-I O apolipoproteína B, presencia o ausencia de hipertensión, niveles de creatinina hasta el límite de entrada de 2.,3 mg / dL, presencia o ausencia de medicamentos cardiovasculares basales (es decir, aspirina, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueadores de los canales de calcio), tabaquismo, consumo de alcohol u obesidad. A los 5 años, el 32% de los pacientes del grupo placebo estaban tomando una estatina (fuera del Protocolo del estudio), por lo que las reducciones de riesgo observadas subestiman el efecto real de la simvastatina.,en un estudio clínico multicéntrico, controlado con placebo en 404 pacientes utilizando angiografía coronaria cuantitativa, ZOCOR ralentizó la progresión de la aterosclerosis coronaria y redujo el desarrollo de nuevas lesiones y nuevas oclusiones totales, mientras que las lesiones ateroscleróticas coronarias empeoraron constantemente durante cuatro años en pacientes que recibieron atención estándar.,los análisis de subgrupos de 2 estudios que incluyeron un total de 147 pacientes con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) demostraron que ZOCOR a dosis de 20 a 80 mg/día redujo TG 21 a 39% (placebo: 11 a 13%), LDL-C 23 a 35% (placebo:+1 a +3%), no HDL-C 26 a 43% (placebo: 1 a 3%), y aumentó HDL-C en 9 a 14% (placebo: 3%).,en otro análisis de subgrupos de 7 pacientes con disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson), ZOCOR a una dosis de 80 mg/día redujo el C-LDL incluyendo lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) en un 51% (placebo: 8%) y el C-VLDL + IDL en un 60% (placebo: 4%).Farmacología: farmacodinámica: ZOCOR es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato. Sin embargo, a dosis terapéuticas, la enzima no está completamente bloqueada, lo que permite la disponibilidad de cantidades biológicamente necesarias de mevalonato., Debido a que la conversión de HMG-CoA a mevalonato es un paso temprano en la vía biosintética del colesterol, no se espera que la terapia con ZOCOR cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, HMG-CoA se metaboliza fácilmente de nuevo a acetil-CoA, que participa en muchos procesos biosintéticos en el cuerpo.
aunque el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroides, simvastatina no ha demostrado tener ningún efecto clínico sobre la esteroidogénesis., La simvastatina no causó un aumento de la litogenicidad biliar y, por lo tanto, no se espera que aumente la incidencia de cálculos biliares.ensayos clínicos: se ha demostrado que ZOCOR reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. LDL se forma a partir de VLDL y es catabolizada predominantemente por el receptor LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto reductor del LDL-C de ZOCOR puede implicar tanto la reducción de la concentración de colesterol VLDL como la inducción del receptor LDL, lo que lleva a una reducción de la producción y un aumento del catabolismo del LDL-C. Apo B también cae sustancialmente durante el tratamiento con ZOCOR., Dado que cada partícula LDL contiene una molécula de apo B, y dado que poco apo B se encuentra en otras lipoproteínas, esto sugiere fuertemente que ZOCOR no solo causa que el colesterol se pierda de LDL, sino que también reduce la concentración de partículas LDL circulantes. Además, zocor aumenta el HDL-C y reduce la TG plasmática. Como resultado de estos cambios se reducen las proporciones de C total A C HDL y C LDL A C HDL.la participación del LDL-C En la aterogénesis ha sido bien documentada en estudios clínicos y patológicos, así como en muchos experimentos con animales., Estudios epidemiológicos han establecido que el C-total alto, el C-LDL y la apo B son factores de riesgo para la enfermedad coronaria, mientras que el C-HDL alto y la apo A-I se asocian con la disminución del riesgo.en 4S, se evaluó el efecto del tratamiento con ZOCOR sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con EC y colesterol total basal 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L)., En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes con angina o un infarto de miocardio previo (im) fueron tratados con dieta, atención estándar y con 20-40 mg diarios de ZOCOR (n=2.221) o placebo (n=2.223) durante una duración media de 5,4 años. A lo largo del estudio, el tratamiento con ZOCOR produjo reducciones medias del C-total, el C-LDL y el TG del 25%, el 35% y el 10%, respectivamente, y un aumento medio del C-HDL del 8%. ZOCOR redujo el riesgo de muerte (Figura 1) en un 30%, p=0,0003 (182 muertes en el grupo de ZOCOR frente a 256 muertes en el grupo placebo)., El riesgo de muerte por EC se redujo en un 42%, p=0,00001 (111 vs 189). ZOCOR también disminuyó el riesgo de tener eventos coronarios mayores (muerte por EC más IM no mortal verificado en el hospital y silencioso) (Figura 2) en un 34%, p<0,00001 (431 pacientes frente a 622 pacientes con uno o más eventos). El riesgo de tener un infarto de miocardio no mortal verificado en el hospital se redujo en un 37%. ZOCOR redujo el riesgo de revascularización miocárdica (bypass coronario o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 37%, p<0.,00001 (252 pacientes frente a 383 pacientes). Además, ZOCOR redujo significativamente el riesgo de eventos cerebrovasculares mortales más no mortales (ictus y ataques isquémicos transitorios) en un 28% (p=0,033, 75 pacientes frente a 102 pacientes). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.zocor redujo el riesgo de eventos coronarios mayores en un grado similar en el rango de los niveles basales de C-LDL y total., El riesgo de muerte en pacientes ≥60 años de edad disminuyó en un 27% y en pacientes <60 años de edad en un 37% (p<0,01 en ambos grupos de edad). Debido a que solo hubo 53 muertes femeninas, no se pudo evaluar adecuadamente el efecto de ZOCOR en la mortalidad de las mujeres. Sin embargo, ZOCOR redujo el riesgo de tener eventos coronarios mayores en un 34% (p=0,012, 60 mujeres frente a 91 mujeres con uno o más eventos). En los pacientes con diabetes mellitus, el riesgo de eventos coronarios mayores se redujo en un 55%, p=0,002 (24 pacientes frente a 44 pacientes). (Véanse las figuras 1 y 2.,)
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En alto riesgo de eventos de enfermedad coronaria (CHD) debido a diabetes, antecedentes de accidente cerebrovascular u otra enfermedad cerebrovascular, enfermedad de los vasos periféricos o CHD., En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 10.269 pacientes fueron tratados con zocor 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante una duración media de 5 años. Al inicio, 6.793 pacientes (33%) tenían niveles de C-LDL inferiores a 116 mg/dL; 5.063 pacientes (25%) tenían niveles entre 116 mg/dL y 135 mg/dL; y 8.680 pacientes (42%) tenían niveles superiores a 135 mg/dL.el tratamiento con ZOCOR 40 mg / día en comparación con placebo redujo el riesgo de mortalidad total en un 13 % (p=0,0003) debido a una reducción del 18% en las muertes por EC (p=0,0005)., ZOCOR también disminuyó el riesgo de eventos coronarios mayores (una variable compuesta compuesta por IM no mortal o muerte por EC) en un 27% (p<0,0001). ZOCOR redujo la necesidad de someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de bypass coronario o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y procedimientos de revascularización periférica y otros procedimientos de revascularización no coronaria en un 30% (p<0,0001) y un 16% (p=0,006), respectivamente. ZOCOR redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% (p<0.,0001), atribuible a una reducción del 30% en el ictus isquémico (p<0,00001). Además, ZOCOR redujo el riesgo de hospitalización por angina de pecho en un 17% (p<0,00001). Los riesgos de eventos coronarios mayores y eventos vasculares mayores (una variable compuesta que incluye eventos coronarios mayores, ictus o procedimientos de revascularización) se redujeron en aproximadamente un 25% en pacientes con o sin EC, incluidos diabéticos y pacientes con enfermedad periférica o cerebrovascular., Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, ZOCOR redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluidos procedimientos de revascularización periférica (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21% (p=0,0293). Las reducciones de riesgo producidas por ZOCOR tanto en eventos vasculares mayores como en eventos coronarios mayores fueron evidentes y consistentes independientemente de la edad del paciente, sexo, nivel basal de C-LDL, C-HDL, TG, apolipoproteína A-I O apolipoproteína B, presencia o ausencia de hipertensión, niveles de creatinina hasta el límite de entrada de 2.,3 mg / dL, presencia o ausencia de medicamentos cardiovasculares basales (es decir, aspirina, betabloqueantes, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los canales de calcio), tabaquismo, consumo de alcohol u obesidad. A los 5 años, el 32% de los pacientes del grupo placebo estaban tomando una estatina (fuera del Protocolo del estudio), por lo que las reducciones de riesgo observadas subestiman el efecto real de la simvastatina.en el estudio multicéntrico Anti-ateroma, el efecto de la terapia con ZOCOR sobre la aterosclerosis coronaria fue evaluado por angiografía coronaria cuantitativa en hombres y mujeres hipercolesterolémicos con enfermedad coronaria., En este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado, 404 pacientes con valores de colesterol total de 212 A 308 mg/dL (5,5 a 8,0 mmol/L) y un valor basal medio de LDL de 170 mg/dL (4,4 mmol/L) fueron tratados con medidas convencionales y con ZOCOR 20 mg/día o placebo. Las angiogramas se evaluaron al inicio del estudio, a los dos y cuatro años. Un total de 347 pacientes se sometieron a una angiografía basal y al menos a una angiografía de seguimiento. En los pacientes que recibieron placebo, las lesiones ateroscleróticas coronarias empeoraron de manera casi lineal., Por el contrario, ZOCOR ralentizó significativamente la progresión de las lesiones medida en el angiograma final por el cambio medio por paciente en los diámetros lumen mínimo (p=0,005) y medio (p=0,026) (co-variables primarias, indicando enfermedad focal y difusa, respectivamente), así como en el porcentaje de estenosis diamétrica (p=0,003). ZOCOR también disminuyó significativamente la proporción de pacientes con nuevas lesiones (13% ZOCOR frente a 24% placebo, p=0,009) y con nuevas oclusiones totales (5% frente a 11%, p=0,04)., El cambio medio por paciente en el diámetro medio y mínimo de la luz calculado comparando angiogramas en el subgrupo de 274 pacientes que tenían proyecciones angiográficas coincidentes al inicio del estudio, a los dos y cuatro años, se presenta de la siguiente manera (Figuras 3 y 4). (Véanse las figuras 3 y 4.)
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LOS RESULTADOS DE 3 estudios separados que representan la respuesta a la dosis de simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria se presentan en la tabla de la siguiente manera: (Ver tabla.,)
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en el estudio comparativo de dosis superior, un tercio de los pacientes obtuvieron una reducción del C-LDL del 53% o más a la dosis de 80 mg. La reducción porcentual del C-LDL fue esencialmente independiente del nivel basal. Por el contrario, el porcentaje de reducción de triglicéridos se relacionó con el nivel basal de TG. De los 664 pacientes aleatorizados a 80 mg, 475 pacientes con tg plasmática ≤ 2,25 mmol / L (200 mg/dL) tuvieron una reducción mediana de TG del 21%, mientras que en 189 pacientes con hipertrigliceridemia (> 2.,25 mmol / L), La mediana de reducción en TG fue del 36%. En estos estudios, se excluyó a los pacientes con TG > 4,0 mmol/L (350 mg/dL).en el estudio multicéntrico combinado de hiperlipidemia aleatorizado, cruzado de 3 períodos, 130 pacientes con hiperlipidemia combinada (LDL-C>130 mg/dL y TG: 300-700 mg/dL) fueron tratados con placebo, ZOCOR 40 y 80 mg/día durante 6 semanas., De forma dosis-dependiente ZOCOR 40 y 80 mg/día, respectivamente, disminuyeron el C-LDL medio en un 29 y 36% (placebo: 2%) y los niveles medios de TG en un 28 y 33% (placebo: 4%), y aumentaron el C-HDL medio en un 13 y 16% (placebo: 3%) y la apolipoproteína a-I en un 8 y 11% (placebo: 4%).en un ensayo clínico controlado, 12 pacientes de 15-39 años de edad con hipercolesterolemia familiar homocigótica recibieron simvastatina 40 mg / día en una dosis única o en 3 dosis divididas, u 80 mg / día en 3 dosis divididas. Las reducciones medias de C-LDL para las dosis de 40 mg y 80 mg fueron del 14% y 25%, respectivamente., Un paciente con ausencia de función del receptor de C-LDL tuvo una reducción del C-LDL del 41% con la dosis de 80 mg.ensayos clínicos en pacientes pediátricos (10-17 años de edad): en un estudio doble ciego, controlado con placebo, 175 pacientes (99 adolescentes varones y 76 niñas post-menarquales) de 10-17 años de edad (Edad Media 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (heFH) fueron aleatorizados a simvastatina o placebo durante 24 semanas (estudio base). La inclusión en el estudio requirió un nivel basal de C-LDL entre 160 y 400 mg/dL y al menos un progenitor con un nivel de C-LDL >189 mg/dL., La dosis de simvastatina (una vez al día por la noche) fue de 10 mg durante las primeras 8 semanas, 20 mg durante las segundas 8 semanas y 40 mg a partir de entonces. En una extensión de 24 semanas, 144 pacientes optaron por continuar el tratamiento y recibieron 40 mg de simvastatina o placebo.zocor disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de C total, C LDL, TG y Apo B. Los resultados de la extensión a las 48 semanas fueron comparables a los observados en el estudio base.
Después de 24 semanas de tratamiento, la media alcanzada valor LDL-C 124.9 mg/dL (rango: 64.0-289.0 mg/dL) en el ZOCOR 40 mg de grupo en comparación con 207.8 mg/dL (rango: 128.0-334.,0 mg / dL) en el grupo placebo.zocor disminuyó el C total basal medio en un 26,5% (placebo: aumento del 1,6% con respecto al valor basal), el C-LDL en un 36,8% (placebo: aumento del 1,1% con respecto al valor basal), la mediana de TG en un 7,9% (placebo: 3,2%) y los niveles medios de Apo B en un 32,4% (placebo: 0,5%), y aumentó el C – HDL medio en un 8,3% (placebo: 3,6%).no se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 40 mg diarios en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.,farmacocinética :Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza fácilmente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, L-654.969, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base de un ensayo en estudios farmacocinéticos de los metabolitos β-hidroxiácidos (inhibidores activos) y, tras la hidrólisis de base, de los inhibidores activos más latentes (inhibidores totales). Ambos se miden en plasma tras la administración de simvastatina.,
en un estudio de disposición con simvastatina marcada con 14C, se administraron 100 mg (20 µCi) de fármaco en forma de cápsulas (5 x 20 mg) y se recogieron sangre, orina y heces. El trece por ciento de la radiactividad se recuperó en la orina y el 60% en las heces. Este último representa equivalentes de fármacos absorbidos excretados en la bilis, así como fármacos no absorbidos. Menos del 0,5% de la dosis se recuperó en orina como inhibidores de la HMG-CoA reductasa., En el plasma, los inhibidores representan el 14% y el 28% (inhibidores activos y totales) del AUC de la radiactividad total, lo que indica que la mayoría de las especies químicas presentes eran inhibidores inactivos o débiles.tanto la simvastatina como la L-654.969 se unen a las proteínas plasmáticas humanas (95%). Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son L-654.969 y cuatro metabolitos activos adicionales. La disponibilidad de L-654.969 a la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina se estimó utilizando una vía intravenosa., dosis de referencia de L-654.969; el valor fue inferior al 5% de la dosis. Por analogía con el modelo canino, la simvastatina se absorbe bien y se somete a una extensa extracción de primer paso en el hígado, el sitio principal de acción, con la posterior excreción de equivalentes de fármacos en la bilis. En consecuencia, la disponibilidad de fármaco activo para la circulación general es baja.en los estudios de proporcionalidad de la dosis que utilizaron dosis de simvastatina de 5, 10, 20, 60, 90 y 120 mg, no hubo una desviación sustancial de la linealidad del AUC de los inhibidores en la circulación general con un aumento de la dosis., En relación con el estado de ayuno, el perfil plasmático de los inhibidores no se vio afectado cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba.la farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se produjo acumulación de fármaco después de dosis múltiples. En todos los estudios farmacocinéticos mencionados anteriormente, la concentración plasmática máxima de inhibidores se produjo entre 1,3 y 2,4 horas después de la dosis.,en un estudio de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores totales tras una dosis única de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado fueron aproximadamente dos veces superiores a las de voluntarios sanos.en un estudio con 12 voluntarios sanos, la simvastatina a la dosis máxima de 80 mg no tuvo efecto sobre el metabolismo de los sustratos de la sonda CYP3A4 midazolam y eritromicina., Esto indica que la simvastatina no es un inhibidor del CYP3A4 y, por lo tanto, no se espera que afecte a los niveles plasmáticos de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4.aunque el mecanismo no se conoce completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC del ácido de simvastatina se debe presumiblemente, en parte, a la inhibición de CYP3A4 y/o OATP1B1. (Ver Contraindicaciones.en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido de simvastatina, presumiblemente debido a la inhibición del CYP3A4., (ver miopatía / rabdomiolisis bajo precauciones).en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de amlodipino causó un aumento de 1,6 veces en la exposición al ácido de simvastatina (ver miopatía/rabdomiolisis bajo precauciones).en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de una dosis única de 2 g de niacina de liberación prolongada con 20 mg de simvastatina dio lugar a un aumento moderado del AUC de simvastatina y ácido de simvastatina y de la Cmax de las concentraciones plasmáticas de ácido de simvastatina. (ver miopatía / rabdomiolisis bajo precauciones).,se desconocen las vías específicas del metabolismo del ácido fusídico en el hígado, sin embargo, se puede sospechar la interacción entre el ácido fusídico y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados por el CYP3A4. (ver miopatía / rabdomiolisis bajo precauciones).el riesgo de miopatía aumenta por los altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma. Los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden elevar los niveles plasmáticos de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa y aumentar el riesgo de miopatía (Ver Contraindicaciones, miopatía/rabdomiolisis bajo precauciones e interacciones).