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4.1.2 Genomische Deletion von Exon 3 in der Wachstums-Hormon-Rezeptor (d3-GHR)

Exon 3 des GHR wird flankiert von zwei fast identischen retroelements, bestehend aus 251 bp, die sich bei 577 und 1821 bp von exon, beziehungsweise. Einige Individuen zeigen eine homologe Rekombination dieser beiden Retroelemente und produzieren 2.,7-kb-Löschung, wodurch zwei verschiedene Isoformen des GHRGHR entstehen: der GHR in voller Länge, der das Exon 3 (fl-GHR oder fl/fl) beibehält, und der exon-3-gelöschte GHR (d3-GHR), der entweder homozygot (d3/d3) oder heterozygot (fl/d3) ist. Die Deletion von Exon 3 führt zu einem Mangel an Aminosäureresten 7-28 und der Aminosäuresubstitution A6D in der Nähe des N-Terminus.73 Dies induziert subtile Konformationsänderungen in der extrazellulären Domäne, die die Affinität, Bindungsfähigkeit oder Internalisierung beider GHR-Isoformen nicht beeinflussen, aber die Liganden-induzierte Aktivierung von GHR erleichtern könnten (Abb. 1).,73,80 Etwa 50% der westlichen Bevölkerung sind homozygot für die fl-GHR, 30-40% heterozygot (fl-GHR/d3GHR) und 10-20% homozygot für die d3-Variante.73,80

Vorläufige Studien betrachteten diese Deletion nicht als signifikanten Einfluss auf die GHRs-Funktion.81,82 Nachfolgende Berichte zeigten jedoch seine Assoziation mit einer differentiellen GH-Transduktion.80

In vitro-Studien haben gezeigt, wie die Transkriptionsaktivität von Homo – und Heterodimern des d3-GHR etwa 30% höher ist als die der fl-GHR-Homodimer.,80 In dieser Hinsicht haben klinische Studien an GH-defizienten Kindern, die die d3-GHR-Variante tragen, ein besseres Ansprechen auf die Behandlung mit rekombinantem humanem GH berichtet.80,83 Bei GH-defizienten Erwachsenen haben jedoch einige Studien, 84, 85,aber nicht alle,86,diese größere Empfindlichkeit gegenüber der GH-Behandlung bei d3-GHR-Trägern gezeigt.

Mehrere Studien, meist multizentrisch, retrospektiv und mit einer relativ kleinen Anzahl von Patienten, haben sich mit den Auswirkungen des d3-GHR-Allels bei Akromegalie befasst.,87-96 Patienten, die die d3-GHR-Variante trugen, zeigten eine enge Beziehung zwischen Serum-GH-und IGF-I-Konzentrationen; Speziell für eine gegebene IGF-I-Serumkonzentration waren die GH-Spiegel in d3-GHR-Trägern niedriger.87 In ähnlicher Weise war das Vorhandensein von d3-GHR mit einer höheren Häufigkeit biochemischer diskrepanter Ergebnisse verbunden, mit erhöhten IGF-I-Spiegeln, aber normalem GH, sowohl während der SSA-Behandlung als auch nach chirurgischen Eingriffen. In dieser Hinsicht waren in einer Reihe von 84 Patienten mit Akromegalie 70% derjenigen, die biochemisch diskrepante Ergebnisse zeigten, d3-GHR-Allelträger.,90 Darüber hinaus zeigten 89 Patienten mit Heterodimeren d3/fl-GHR und insbesondere Patienten mit Homodimeren d3/d3-GHR bei einer der größten Serien von akromegalischen Patienten aus einem einzigen Zentrum eine aktivere Erkrankung,eine höhere Rate von Diabetes mellitus und eine geringere Wahrscheinlichkeit, eine adäquate biochemische Kontrolle entweder durch Operation, SSA und/oder Strahlentherapie zu erreichen. Darüber hinaus waren die IGF-I-Spiegel bei homo – und heterozygoten Patienten für d3-GHR im Vergleich zu Patienten mit dem fl-GHR-Allel höher., Darüber hinaus wurde bei 54% der Patienten mit fl/fl-GHR, 55% der Patienten mit d3/fl-GHR und 77% der Patienten, die für das d3-GHR-Allel homozygot waren, eine unzureichende biochemische Kontrolle beobachtet. Diese Studie deutete tatsächlich darauf hin, dass der beste Prädiktor für anhaltend erhöhte IGF-I-Spiegel während oder nach der Behandlung das Vorhandensein des d3-GHR-Allels mit noch besseren Vorhersagewerten als basale GH/IGF-I-Spiegel, Alter oder Tumorgröße war.89

Die potentielle Rolle der d3-GHR bei der Akromegalie und ihr Ergebnis wurde in mehreren bekannten Studien gezielt angesprochen.,89-91,94,97, 98 Keiner von ihnen fand einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein dieses Allels und basalen oder biochemischen Eigenschaften, obwohl subtile Unterschiede in Bezug auf Gewicht, Body-Mass-Index und den Prozentsatz der Makroadenome in zwei von ihnen gefunden wurden.,91,94 In Bezug auf den möglichen Einfluss dieser Exon-Deletion auf die Entwicklung von Komorbiditäten während der Langzeitbeobachtung haben einige Studien eine größere Prävalenz von Osteoarthropathie, Wirbelfrakturen, Dolicocolon-und Kolonpolypen sowie eine größere Wahrscheinlichkeit für die Aufrechterhaltung einer normalen Glukosetoleranz bei Trägern der d3-GHR-Variante beschrieben.,92,93,97

Zusammenfassend scheint die Deletion von Exon 3 der GHR bei Patienten mit Akromegalie das klinische Bild der Erkrankung, ihre Schwere und möglicherweise die Reaktion auf PEG zu beeinflussen. In dieser Hinsicht kann eine Blockade des funktionell aktiveren d3-GHR einen größeren Effekt als eine Blockade des nativen fl/fl-GHR bestimmen, der eine geringere funktionelle Aktivität aufweist., Mögliche Erklärungen für die in den Ergebnissen verschiedener Studien beobachteten Inkonsistenzen können die Tatsache betreffen,dass die Exon-3-Deletion des GHR-Gens in der klinischen Endokrinologie immer noch einen begrenzten Einfluss hat, oder weil Studien eine kleine und heterogene Gruppe von akromegalischen Patienten eingeschlossen haben. In jedem Fall halten Studien, die sich speziell mit der Bedeutung und klinischen Relevanz des d3-GHR bei der Akromegalie befassen, es für notwendig, ein neues Tor für gezielte Therapien auf der Grundlage der Pharmakogenomik zu öffnen, um das Management dieser seltenen Krankheit zu personalisieren und zu individualisieren.