VASTUS β-LAKTAAMI-ANTIBIOOTTIEN
Penisilliini on vanhin β-laktaamiantibiootti; myöhempi kehitys on mukana koko joukko β-laktaami-pohjainen antibiootit, kuten ensimmäisen sukupolven läpi neljännen sukupolven kefalosporiinit, monobactams ja karbapeneemit. Lähes välittömästi penisilliinin käyttöönoton jälkeen stafylokokeissa havaittiin resistenssiä. Β-laktaamiantibiootit häiritsevät soluseinän synteesiä sitovilla entsyymeillä, joita kutsutaan penisilliiniä sitoviksi proteiineiksi (pbps)., Resistenssi β-lactams johtuu pääasiassa joko läsnäolo β-beetalaktamaaseja, jotka tuhoavat lactam ring, tai läsnäolo muuttaa PBPs, joka ei estä näitä antibiootteja. Gram-positiivisten bakteerien β-laktamaasin erittyy solunulkoiseen ympäristö-ja Gram-negatiivisia bakteereja, se on erittynyt periplastic tilaa. Se, onko β-laktaamiantibiootti tehokas bakteeria vastaan, riippuu useista tekijöistä(Kuva. 131.,1), mukaan lukien:2
•
pitoisuus antibiootti ympäristössä;
•
määrä tulon kautta ulompi kalvo (jos Gram-negatiiviset bakteerit);
•
määrä β-laktamaasin;
•
hydrolyysi korko antibiootti β-laktamaasin; ja
•
affiniteetti PBPs varten antibiootti.
β-laktamaasien määrä on noussut tasaisesti penisilliinin käyttöönoton jälkeen. Β-laktamaasit on luokiteltu niiden toiminnallisten näkökohtien mukaan.,3 Tämä järjestelmä perustuu hydrolyysi hinnat kennojen lukumäärä ja taso esto klavulaanihappo, mutta yksinkertainen kohta mutaatiot voivat muuttaa luokitusta. Ne on myös luokiteltu β-laktamaaseja koodaavien nukleotidisekvenssien mukaan.4 luokissa A, C ja D on seriini niiden aktiivisella paikalla, kun taas luokassa B on sinkkiatomi aktiivisella paikalla. Luokan entsyymejä on koodattu lähinnä plasmideja, kun taas C-luokan entsyymit ovat yleensä chromosomally koodattu, vaikka geenejä nämä β-beetalaktamaaseja löytyy myös yhä enemmän plasmideja., A-luokan entsyymit ilmaistaan yleensä perustuslaillisesti. C-luokan entsyymigeenit esiintyvät lähes kaikissa gramnegatiivisissa bacilleissa Salmonella spp: tä lukuun ottamatta., mutta niiden läsnäolo ei välttämättä johda vastarintaan. Luokan C entsyymit ovat yleensä indusoitavissa ja β-laktamaasiaktiivisuuden ilmentymiseen tarvitaan yhteensä neljä geeniä. Escherichia coli on ampC -, ampD ja ampG geenit, mutta puuttuu ampR geeni. Se, miksi E. coli omistaa kolme näistä geeneistä ja puuttuu neljäs, on epäselvää. D-luokka on rajoitettu ryhmä entsyymejä, jotka kykenevät hydrolysoimaan oksasilliinia; ne ovat sukua C-luokan entsyymeille., B-luokan merkitys kasvaa, koska monet toimivat karbapenemaaseina. Β-laktamaasit ovat kooltaan 30-40 kDa.
yleisin β-beetalaktamaaseja vuonna Enterobakteerit ovat TEM-1, TEM-2-ja SHV-1 (TEM ovat kolme ensimmäistä kirjainta nimen potilas, jolta eristää saatiin; SHV tarkoittaa sulfhydryl muuttuja). Nämä ovat yksinkertaisia penisillinaaseja ja niiden toimintaa voivat estää yhdisteet, kuten klavulaanihappo ja tatsobaktaami, jolloin penisilliinijohdannaiset aktivoituvat uudelleen., TEM-ja SHV-entsyymit voivat kuitenkin helposti saada mutaatioiden kautta laajemman spektrin, mikä voi johtaa vastustuskykyyn kolmannen sukupolven kefalosporiineja vastaan. Inaktivointi atstreonaami, keftatsidiimi, kefotaksiimi tai keftriaksoni pidetään indikaattori läsnäolo tällaisen extended-spectrum β-laktamaasin (ESBL). Näitä antibiootteja voidaan kuitenkin inaktivoida myös ampC: n ylituotannolla.
resistenssi kolmannen sukupolven kefalosporiineille oli ensimmäinen kuvattu vuonna 1983 ja oli välittyvät plasmidi-koodausta varten TEM-liittyvät β-laktamaasin., Suurin osa Esbl löytyy Klebsiella pneumoniae, mutta yhä enemmän myös muiden Enterobakteerien. Laajakirjoiset β-laktamaasit koodataan plasmideilla ja ne ovat erittäin läpäiseviä. Yli 160 TEM-tyyppi ja 100 SHV-tyyppinen β-beetalaktamaaseja on kuvattu; lähes puolet on Esbl, mutta vähintään 10 jäsentä TEM perhe eivät enää estää klavulaanihappo (n estäjä-kestävä TEM). Lisäksi tunnetaan 60 CTX-m-tyyppiä ja 10 OXA-tyyppistä ESBLs-tyyppiä. Näiden yleisesti esiintyvien ESBL-sukujen lisäksi on kuvattu muita ESBL-sukuja.,5
Jossain plasmidin koodattu kefalosporinaaseihin, joita kutsutaan myös cephamycinases, ovat peräisin plasmidi-koodattu ampC-β-beetalaktamaaseja, mutta tuotetaan konstitutiivisesti. Plasmidilla koodattujen ampC β-laktamaasien esiintyvyys Enterobacteriaceae-heimon keskuudessa kasvaa. Näiden geenien leviäminen edelleen sairaalan tai yhteisön kautta voi vaarantaa kefalosporiinien käytön entisestään.
toiseen ryhmään kuuluvat karbapenemaasit. Nämä entsyymit inaktivoivat erittäin aktiiviset karbapeneemit, kuten imipeneemin ja uudet karbapeneemit, kuten ertapeneemin ja doripeneemin., Aiemmin nämä entsyymit olivat vain koodattu chromosomally, mutta yhä koodaavat geenit nämä β-beetalaktamaaseja löytyvät myös plasmideja. Tämä lisää resistenssiä karbapeneemejä vastaan. Kuitenkin, vastus on vielä harvinaista, lukuun ottamatta Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter spp. Monet karbapenemaasit kuuluvat B-luokkaan, mutta A-luokkaan kuuluvaa OKSAKARBAPENEMAASIA on raportoitu. Lisäksi tunnetaan kolme K. pneumoniae karbapenemaasia (KPC)., Näitä entsyymejä on raportoitu myös muissa Enterobakteerit, Salmonella mukaan luettuna, ja ovat aiheuttaneet useita epidemioita itä-SUOMI.
Pbps: n muutokset ovat myös merkittävä syy β-laktaamiantibioottiresistenssiin. Muuttunut PBP vaikuttaa stafylokokkien metisilliiniresistenssiin. Sekä MRSA-ja metisilliiniresistentti Staphylococcus epidermidis (MRSE) ovat tärkeitä syitä sairaalainfektioiden. Nämä infektiot ovat vaikea hoitaa, koska sekä MRSA-ja MRSE ovat yleensä multiresistant ja alttiita vain rajoitettu määrä antibiootteja.,
tätä pbp2a: ta koodaa mecA-geeni. Metisilliiniresistenssin säätely on monimutkaista. Lauseke voi olla heterogeeninen ja vain muutamia soluja ilmaista fenotyyppi, vaikka kaikki solut ovat genotypically identtisiä ja niillä on mecA-geeni. Mutaation kautta resistenssifenotyyppi voi muuttua homogeeniseksi, mikä on suurin osa isolaateista. Ilme on myös vaikuttanut plasmidi-koodattu β-laktamaasin sääntely (blaR) järjestelmien blaR1 ja blaI-induktori-repressori-järjestelmä, joka on vuorovaikutuksessa mec-liittyvät mecR1 ja mecI-järjestelmä.,6 mec tekijä näyttää olevan peräisin koagulaasi-negatiiviset stafylokokit, joka on paljon suurempi esiintyvyys geeni, ja horisontaalinen siirto tulee tapahtua säännöllisesti.
mecA-geeni sijaitsee stafylokokki-kromosomi kasetti (SCCmec). Kuusi perustyyppiä SCCmec on kuvattu, joka perustuu tyypin ccr geenit ja läsnäolo tai puuttuminen täydellinen mecI ja mecR geenit (mec monimutkainen ja B, vastaavasti) (Kuva. 131.2). Näiden perustyyppien sisällä on havaittu huomattavaa vaihtelua., Tämä johtuu osittain lisäämällä vastus plasmidit ja/tai transposonien johonkin SCCmec. Ccr geenit ovat laitoskohtaiset recombinases, joka tunnistaa suoraan toistaa ja ovat mukana liikkeelle SCC elementtejä ja siten niiden kuljetus eri stafylokokit. SCCmec on aina integroitu stafylokokkien orfX-geeniin.7 mecA: n lisäksi jotkut metisilliiniresistentit kannat ovat β-laktamaasien ylituottajia.,8,9
resistenssi penisilliinille Streptococcus pneumoniae-bakteerin on myös, koska läsnäolo muuttaa PBPs, ja tämä mekanismi voi olla vastuussa chromosomally välittämä penisilliinille resistenssi N. gonorrhoeae. Vuonna Enterococcus faecium mutaatioita PBP5 ovat vastuussa resistenssi ampisilliinille. Ampisilliiniresistenssiä esiintyy usein sairaaloihin liittyvissä kannoissa. Vankomysiinille resistentit kliiniset isolaatit ovat usein myös ampisilliiniresistenttejä.
vähentäminen porins Gram-negatiiviset bakteerit, kuten Enterobakteerien, ja erityisesti P. aeruginosa ja Acinetobacter spp.,, edistää β-laktaamiresistenssiä, mutta itsessään se ei riitä vastuksen huomioon ottamiseen.
