résistance aux antibiotiques β-lactame
la pénicilline est le plus ancien antibiotique β-lactame; les développements ultérieurs ont inclus toute une gamme d’antibiotiques à base de β-lactame, tels que les céphalosporines de première génération à la quatrième génération, les monobactames et les carbapénèmes. Presque immédiatement après l’introduction de la pénicilline, une résistance a été observée chez les staphylocoques. Les antibiotiques β-lactamines interfèrent avec la synthèse de la paroi cellulaire par des enzymes de liaison appelées protéines de liaison à la pénicilline (PBP)., La Résistance Aux β-lactames est principalement causée soit par la présence de β-lactamases, qui détruisent le cycle lactame, soit par la présence de PBP altérés, qui ne sont pas inhibés par ces antibiotiques. Chez les bactéries à Gram positif, la β-lactamase est excrétée dans l’environnement extracellulaire et chez les bactéries à Gram négatif, elle est excrétée dans l’espace périplasique. L’efficacité de l’antibiotique β-lactame contre la bactérie dépend d’un certain nombre de facteurs (Fig. 131.,1), y compris:2
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la concentration de l’antibiotique dans l’environnement;
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le taux d’entrée à travers la membrane externe (dans le cas des bactéries à Gram négatif);
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le montant de la β-lactamase;
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le taux d’hydrolyse de l’antibiotique par la β-lactamase; et
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l’affinité de la Plp de l’antibiotique.
Le nombre de β-lactamases a cessé d’augmenter depuis l’introduction de la pénicilline. Les β-lactamases ont été classées en fonction de leurs aspects fonctionnels.,3 Ce système est basé sur les taux d’hydrolyse d’un certain nombre de substrats et le niveau d’inhibition par l’acide clavulanique, mais de simples mutations ponctuelles peuvent modifier la classification. Ils ont également été classés en fonction des séquences nucléotidiques qui codent les β-lactamases.4 Les Classes A, C et D ont une sérine sur leur site actif, tandis que la Classe B a un atome de zinc sur le site actif. Les enzymes de classe A sont codées principalement sur les plasmides, tandis que les enzymes de Classe C sont généralement codées chromosomalement, bien que les gènes de ces β-lactamases se trouvent également de plus en plus sur les plasmides., Les enzymes de classe A sont généralement exprimées de manière constitutive. Les gènes enzymatiques de Classe C sont présents dans presque tous les bacilles à Gram négatif, sauf Salmonella spp., mais leur présence ne conduit pas nécessairement à la résistance. Les enzymes de Classe C sont généralement inductibles et un total de quatre gènes sont nécessaires pour l’expression de l’activité β-lactamase. Escherichia coli possède les gènes ampC, ampD et ampG, mais n’a pas le gène ampR. On ne sait pas pourquoi E. coli possède trois de ces gènes et n’a pas le quatrième. La classe D est un groupe limité d’enzymes capables d’hydrolyser l’oxacilline; elles sont apparentées aux enzymes de classe C., La Classe B est de plus en plus importante car beaucoup agissent comme des carbapénémases. Les β-lactamases ont une taille comprise entre 30 et 40 kDa.
Les β-lactamases les plus courantes chez les Enterobacteriaceae sont TEM-1, TEM-2 et SHV-1 (TEM sont les trois premières lettres du nom du patient à partir duquel l’isolat a été obtenu; SHV signifie sulfhydryl variable). Ce sont des pénicillinases simples et leur activité peut être inhibée par des composés tels que l’acide clavulanique et le tazobactam, rendant ainsi les dérivés de la pénicilline à nouveau actifs., Cependant, les enzymes TEM et SHV peuvent facilement obtenir un spectre plus large grâce à des mutations, ce qui peut conduire à une résistance contre les céphalosporines de troisième génération. L’Inactivation de l’aztréonam, de la ceftazidime, de la céfotaxime ou de la ceftriaxone est considérée comme un indicateur de la présence d’une telle β-lactamase à spectre étendu (ESBL). Cependant, ces antibiotiques peuvent également être inactivés par la surproduction d’ampC.
La résistance aux céphalosporines de troisième génération a été décrite pour la première fois en 1983 et a été médiée par un plasmide codant pour une β-lactamase liée au TEM., La majorité des ESBL se trouvent chez Klebsiella pneumoniae, mais aussi de plus en plus chez d’autres Enterobacteriaceae. Les β-lactamases à spectre étendu sont codées par des plasmides et sont hautement transmissibles. Plus de 160 β-lactamases de type TEM et 100 β-lactamases de type SHV ont été décrites; près de la moitié sont des ESBL, mais au moins 10 membres de la famille des TEM ne sont plus inhibés par l’acide clavulanique (tem résistant aux inhibiteurs). De plus, 60 ESBL de type CTX-m et 10 ESBL de type OXA sont connues. Outre ces familles D’ESBL courantes, d’autres ESBL ont été décrites.,5
certaines céphalosporinases codées par plasmide, également appelées céphamycinases, sont dérivées des β-lactamases ampC codées par plasmide, mais sont produites de manière constitutive. La prévalence des β-lactamases ampC codées par plasmides chez les entérobactéries augmente. La propagation ultérieure de ces gènes à l’hôpital ou dans la communauté peut mettre davantage en danger l’utilisation des céphalosporines.
un autre groupe comprend les carbapénémases. Ces enzymes inactivent les carbapénèmes hautement actifs tels que l’imipénème et les nouveaux carbapénèmes tels que l’ertapénème et le doripénème., Dans le passé, ces enzymes n’étaient codées que chromosomalement, mais de plus en plus les gènes codant ces β-lactamases se trouvent également sur les plasmides. Cela conduira à une augmentation de la résistance contre les carbapénèmes. Cependant, la résistance est encore rare à l’exception de Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. De nombreuses carbapénémases appartiennent à la classe B. Cependant, une OXA carbapénémase, qui est une enzyme de classe A, a été rapportée. En outre, trois carbapénémases de K. pneumoniae (KPC) sont connues., Ces enzymes ont également été signalées chez d’autres entérobactéries, y compris Salmonella, et ont provoqué plusieurs éclosions dans l’est des États-Unis.
Les PBP altérés sont également une raison majeure de résistance aux antibiotiques β-lactamines. Un PBP modifié est impliqué dans la résistance à la méthicilline chez les staphylocoques. Le SARM et le Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline (MRSE) sont des causes importantes d’infections nosocomiales. Ces infections sont difficiles à traiter car le SARM et le MRSE sont généralement multirésistants et sensibles à un nombre limité d’antibiotiques.,
Ce PBP2a est codé par le gène mecA. La régulation de la résistance à la méthicilline est complexe. L’Expression peut être hétérogène et seules quelques cellules expriment le phénotype, bien que toutes les cellules soient génotypiquement identiques et possèdent le gène mecA. Par mutation, le phénotype de résistance peut devenir homogène, ce qui est le cas dans la majorité des isolats. L’Expression est également influencée par les systèmes de régulation de la β-lactamase codée par les plasmides (blaR), blaR1 et Blai inducteur-répresseur, qui interagissent avec les systèmes mecr1 et mecI associés à mec.,6 le déterminant mec semble provenir des staphylocoques à coagulase négative, qui ont une prévalence beaucoup plus élevée du gène, et le transfert horizontal semble avoir lieu sur une base régulière.
le gène mecA est situé sur une cassette chromosomique staphylococcique (SCCmec). Six types de SCCmec de base ont été décrits en fonction du type de gènes ccr et de la présence ou de l’absence des gènes mecI et mecR complets (complexes mec A et B, respectivement) (Fig. 131.2). Au sein de ces types de base, des variations considérables ont été observées., Ceci est en partie dû à l’insertion de plasmides de résistance et/ou de transposons dans certains Cemcc. Les gènes ccr sont des recombinases spécifiques au site qui reconnaissent les répétitions directes et sont impliquées dans la mobilisation des éléments SCC et donc leur transfert entre différents staphylocoques. SCCmec est toujours intégré dans le gène orfX des staphylocoques.7 outre la présence de mecA, certaines souches résistantes à la méthicilline sont des surproducteurs de β-lactamases.,8,9
La résistance à la pénicilline chez Streptococcus pneumoniae est également due à la présence de PBP altérés, et ce mécanisme peut être responsable de la résistance à la pénicilline à médiation chromosomique chez N. gonorrhoeae. Chez Enterococcus faecium, les mutations de PBP5 sont responsables de la résistance à l’ampicilline. La résistance à l’ampicilline est fréquemment trouvée dans les souches associées à l’hôpital. Les isolats cliniques résistants à la vancomycine sont souvent également résistants à l’ampicilline.
une réduction des porines chez les bactéries Gram-négatives telles que les Enterobacteriaceae, et en particulier chez P. aeruginosa et Acinetobacter spp.,, contribue à la Résistance Aux β-lactamines, mais en soi est insuffisant pour tenir compte de la résistance.
