Good Mood

sécrétagogues D’insuline

les sulfonylurées sont les plus utilisées dans la gestion du diabète et ont évolué au cours des 50 dernières années à partir d’agents de première, deuxième et troisième génération. Les sulfonylurées améliorent la sécrétion d’insuline lors de la liaison avec les récepteurs membranaires à cellules β pour fermer les canaux SUR1/Kir6.2. L’abaissement de la glycémie représente 0.,Réduction de 5-2% A1C mais, en raison de l’hyperinsulinémie qui en résulte, le gain de poids et l’hypoglycémie restent les principaux effets indésirables indésirables. On a prétendu que les sulfonylurées de dernière génération exercent un certain effet sur le profil lipidique, la protéine C-réactive, le facteur de nécrose tumorale α et les concentrations d’inhibiteur de l’activateur plasmatique (PAI)-1, mais ces observations restent limitées à une étude de petite taille avec des implications cliniques incertaines. Les études de résultats disponibles sont largement basées sur les sulfonylurées de première et de deuxième génération et ont conduit à des résultats contradictoires., L’étude University Group Diabetes Project (16) a suggéré un risque accru de CV chez les patients traités par le tolbutamide, une sulfonylurée de première génération. Ces résultats ont été largement critiqués sur la base de défauts de conception de l’étude. De plus, certaines données suggèrent un plus grand risque de mortalité avec les sulfonylurées de première génération par rapport aux sulfonylurées plus récentes.

beaucoup de débats ont été déclenchés par un peu significatif 16% (P = 0.,052) réduction de l’infarctus du myocarde mortel et non mortel dans les UKPDS où le chlorpropamide, le glibenclamide ou le glipizide ont été utilisés comme traitement initial chez des patients diabétiques non compliqués nouvellement diagnostiqués (1). D’intérêt, cependant, cet effet a été atteint face à un gain de poids corporel de 4-5 kg pendant le suivi. Que la découverte doit être considérée comme positive ou non peut rester non résolue, mais elle exclut un effet néfaste des sulfonylurées sur le risque CV, ce qui était très redouté sur la base des effets non sélectifs de ces agents sur les canaux K-ATPase pancréatiques et cardiaques., L’Interaction avec les canaux cardiaques SUR2A/Kir6 peut altérer le préconditionnement ischémique, exposant les patients à un risque accru de maladie coronarienne. D’autre part, les résultats expérimentaux montrent que l’inhibition des canaux K-ATPase sarcolemmaux réduit l’incidence des arythmies ventriculaires mortelles et améliore la survie à la fois pendant l’infarctus aigu du myocarde et la reperfusion (17). De plus, une altération du préconditionnement ischémique cardiaque ne semble pas se produire avec des sulfonylurées plus sélectives telles que le glimépiride et le gliclazide., Ce dernier a été revendiqué pour avoir un certain effet antioxydant et antiagrégant plaquettaire, et il représente la base du traitement antidiabétique dans l’essai préalable (11). L’étude a montré qu’un contrôle glycémique intensif initié avec le gliclazide mais maintenu par l’ajout de plusieurs hypoglycémiants au besoin entraînait une réduction non significative de 6% des événements macrovasculaires majeurs (rapport de danger 0,94, IC à 95% 0,84–1,06; P = 0,32)., Dans l’ensemble, il est possible de conclure que même si aucun effet cardioprotecteur certain ne peut être attribué aux sulfonylurées, ils ne semblent pas être un sujet de préoccupation, en particulier si les derniers composés sont choisis. Ce point de vue est étayé par une analyse rétrospective importante qui n’a pas réussi à identifier un signal de sécurité clair. Par exemple, l’analyse des bases de données de Diabetes Audit and Research In Tayside Scotland (DARTS) et Medicine and Monitoring Unit (MEMO) (18) a suggéré une morbidité et une mortalité CV plus élevées chez les patients traités par sulfonylurée que chez ceux traités par metformine., Au contraire, Gulliford et Latinovic (19) n’ont pas montré de rapport de risque significatif pour la mortalité toutes causes confondues chez les sujets diabétiques traités par des sulfonylurées par rapport à ceux traités par la metformine (HR 1,06, IC à 95% 0,85-1,31; P = 0,616).

Les méglitinides peuvent être considérés comme une évolution des sulfonylurées, car ils sont dérivés d’une fraction non sulfonylurée de sulfonylurées., Semblable à ce dernier, le répaglinide et le natéglinide augmentent la sécrétion d’insuline en liant le récepteur des sulfonylurées à cellules β, mais au niveau d’une sous-unité différente, ce qui entraîne un début d’action plus rapide, une demi-vie plus courte et une réponse à l’insuline plus physiologique liée aux repas avec un risque réduit d’hypoglycémie sévère. Le traitement par méglitinide est associé à une réduction de 0,5 à 0,8% de L’A1C., Des études de petite taille ont indiqué un effet limité sur le profil lipidique, la PAI-1, la lipoprotéine(a), l’homocystéine, la protéine C-réactive et la concentration en interleukine-6, similaire, sinon légèrement meilleur, à ceux observés avec les sulfonylurées (20). Un certain accent a été mis sur une plus grande efficacité des méglitinides par rapport aux sulfonylurées dans le contrôle de l’hyperglycémie postprandiale, un paramètre qui a été associé à un risque accru de CV. Le traitement de douze mois des patients diabétiques par répaglinide ou glyburide a été associé à une réduction similaire de A1C (-0.,9%) mais moins de glucose postprandial avec le premier (148 vs 180 mg/dL). Le traitement par le répaglinide a également été associé à une plus grande proportion de patients présentant une régression (>0,020 mm) de l’épaisseur de l’intima-média carotidien (52 vs. 18%, P < 0,01) (20). Pourtant, aucune donnée n’est encore disponible concernant les effets du méglitinide sur les événements CV majeurs., Le natéglinide et le Valsartan dans les résultats de la recherche sur la tolérance au Glucose altérée (NAVIGATOR) est une étude multinationale randomisée à double insu contrôlée par placebo à titration forcée, 2 × 2 factorielle conçue pour évaluer si le traitement par l’un ou l’autre agent peut prévenir le développement du diabète de type 2 et/ou réduire le risque de maladie CV (21). Les résultats des essais ne sont pas attendus avant la fin de l’année 2009.,

metformine

La résistance à l’insuline est un mécanisme pathogénique central du diabète de type 2, qui contribue non seulement au développement de l’hyperglycémie, mais confère également un risque indépendant de maladie CV. De plus, la résistance à l’insuline joue un rôle important dans le développement de nombreuses perturbations englobant le syndrome métabolique (22). Par conséquent, la sensibilisation à l’insuline est une forme attrayante de traitement dans la tentative d’améliorer le contrôle métabolique et de réduire le risque CV.

la metformine est le seul sensibilisant disponible depuis de nombreuses années., Il exerce un effet prédominant sur la sensibilité à l’insuline hépatique, bien qu’une certaine action soit également jouée sur le muscle squelettique et le tissu adipeux. La metformine peut réduire L’A1C de 0,5 à 1,5% et exerce des effets bénéfiques bien que modestes sur les facteurs de risque CV traditionnels réduisant la pression artérielle (23), améliorant le profil lipidique et maintenant, sinon abaissant, le poids corporel en raison d’un léger effet anorexiant., De nombreuses études, bien que pas toutes, ont montré que la metformine peut réduire le stress oxydatif et la peroxydation lipidique, améliorer l’état Pro-fibrinolytique en réduisant les niveaux circulants de PAI-1 et de facteur von Willebrand, entraver l’agrégation plaquettaire, réduire l’inflammation de bas grade et améliorer la fonction endothéliale. C’est sur la base de ces effets pléiotropes que les résultats positifs des UKPDS ont été pris en compte. Analyse secondaire de 342 patients diabétiques en surpoids traités par la metformine (fig., 1) a montré un plus grand effet bénéfique sur tous les points finaux liés au diabète, y compris une réduction de 39% du risque d’infarctus du myocarde (P = 0,01) par rapport à 951 patients traités par des sulfonylurées ou de l’insuline (24). Sur la base de ces résultats et de l’analyse rétrospective (19), un effet cardioprotecteur de la metformine a été revendiqué (25) et le traitement par la metformine est devenu un traitement de première intention standard dans presque toutes les directives nationales et internationales.,

Thiazolidinediones

les Thiazolidinediones (TZDs) sont des agonistes du récepteur activé par la prolifération du peroxysome (PPAR)–γ, qui améliore l’action de l’insuline principalement sur le tissu adipeux avec un effet favorable exercé sur le muscle squelettique et le foie également (26). Une grande partie des études cliniques précliniques ainsi que de petite taille se sont concentrées sur les marqueurs CV ou les résultats intermédiaires de l’athérosclérose pour fournir la base pour postuler les effets bénéfiques potentiels de ces médicaments sur le risque CV des patients diabétiques., Un tel contexte a été largement discuté dans un examen récent de McGuire et Inzucchi (27).

la réduction typique de L’A1C associée à l’utilisation de la rosiglitazone et de la pioglitazone varie entre 1,0 et 2,0%, mais des changements spécifiques au médicament dans le profil lipidique sont exercés par les deux médicaments., Lors de la comparaison et de la méta-analyse des études disponibles (28), Il a été démontré que la pioglitazone abaisse les triglycérides et augmente le cholestérol HDL, avec un effet neutre sur le cholestérol LDL, tandis que le traitement par la rosiglitazone est associé à une augmentation du HDL ainsi que du cholestérol total et LDL, avec un effet neutre sur les triglycérides. Outre ces effets métaboliques, les TZD peuvent abaisser la pression artérielle, réduire la microalbuminurie (29) et exercer une action anti-inflammatoire et anti-oxydante ainsi qu’une augmentation des taux d’adiponectine.,

comme mentionné, des effets positifs ont été observés en ce qui concerne les points finaux de CV intermédiaires. Par exemple, le traitement TZD est associé à une amélioration de la fonction endothéliale, à un plus grand nombre de patients diabétiques présentant une régression de l’épaisseur de l’intima-média carotidien et à moins de re-sténose après l’implantation du stent de l’artère coronaire. Plus récemment, L’étude PERISCOPE a comparé l’effet de la pioglitazone et du glimépiride sur la progression de l’athérosclérose par échographie intravasculaire chez les patients diabétiques de type 2 et la maladie coronarienne (30)., L’essai a montré un taux de progression significativement plus faible de l’athérosclérose coronarienne avec la pioglitazone qu’avec le traitement par le glimépiride.

parmi un certain nombre d’essais cliniques contrôlés randomisés à grande échelle, seuls les résultats de l’essai clinique prospectif de la pioglitAzone dans les événements macro-vasculaires (proactif) (31) et une analyse intermédiaire de la Rosiglitazone évaluée pour L’issue cardiaque et la régulation de la glycémie dans le diabète (RECORD) (32) ont été jusqu’à présent publiés., L’essai proactif était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo réalisée chez 5 238 patients diabétiques présentant des complications macrovasculaires établies randomisées à 45 mg/jour de pioglitazone ou un placebo ajouté au traitement antidiabétique existant. Comparé au placebo, le traitement par la pioglitazone a été associé à une diminution de L’A1C (-0,6%), des triglycérides (-21 mg/dl), de la pression artérielle systolique (-3 mmHg) et à une augmentation du cholestérol HDL (3,9 mg/dl). Une réduction significative du point final composite secondaire prédéfini de la mortalité toutes causes confondues, de l’infarctus du myocarde non mortel et de l’accident vasculaire cérébral (HR 0,84, IC à 95% 0,72–0.,98; P = 0,027) ont été trouvés, bien que le principal point final composite (mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral, amputation majeure de la jambe, syndrome coronarien aigu, revascularisation cardiaque ou de la jambe) n’ait pas atteint de signification statistique (31). Une analyse post hoc chez des patients ayant eu un infarctus du myocarde antérieur a également montré l’effet bénéfique significatif de la pioglitazone sur le point final pré-spécifié de l’infarctus du myocarde mortel et non mortel (réduction du risque de 20%; P = 0,045) et du syndrome coronarien aigu (réduction du risque de 37%; P = 0,035)., La réduction potentielle du risque athérosclérotique associé à la pioglitazone est corroborée par la méta-analyse de 19 études contrôlées montrant un risque plus faible de décès/infarctus du myocarde/accident vasculaire cérébral (HR 0,82, IC à 95% 0,72–0,94; P = 0,005) (33).

Aucun essai à long terme achevé chez les patients diabétiques n’est actuellement disponible pour la rosiglitazone. L’essai RECORD n’a jusqu’à présent enregistré aucune différence statistiquement significative dans le risque d’hospitalisation (HR 1,08, IC à 95% 0,89–1,13; P = 0,43) ou de mortalité (HR 0,83, IC à 95% 0,67–1,27; P = 0,46) en raison de la cause CV (32)., Les résultats ont été essentiellement confirmés par le rapport final de l’étude (34). L’analyse intermédiaire provoquée par la publication de la méta-analyse de Nissen (35) faisant état d’une augmentation significative du risque d’infarctus du myocarde (rapport de cotes 1,43, IC à 95% 1,03–1,98; P = 0,03) et d’une augmentation non significative du risque de mortalité par CV (rapport de cotes 1,64, IC à 95% 0,98–2,74; P = 0,06)., Ce rapport a suscité de nombreuses discussions en raison des limites de l’analyse statistique (27) et a déclenché une nouvelle réévaluation des données disponibles menant à l’effet incertain de la rosiglitazone sur le risque d’infarctus du myocarde et de décès de causes CV (36).

indépendamment du signal de sécurité sur le risque d’infarctus du myocarde, il a été démontré que les deux TZD provoquent un gain de poids, une rétention hydrique et un œdème et peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque congestive (ICC) naissante. Dans l’étude PROACTIVE, une hospitalisation pour ICC est survenue chez 5,7% des patients traités par la pioglitazone contre 4.,1% traités par placebo (P = 0,007), sans augmentation évidente de la mortalité associée à l’insuffisance cardiaque (25 contre 22 cas) (31). Dans L’étude RECORD, l’incidence de l’hospitalisation pour ICC était plus élevée chez les patients traités par la rosiglitazone que dans le groupe témoin (1,7 contre 0,8%; P = 0,006) (32).

avec un scénario aussi contradictoire, Comment Pouvons-nous alors concilier les signaux positifs et négatifs pour l’efficacité et la sécurité des TZD sur le risque CV? Il n’y a pas de réponse évidente à cela, mais plusieurs essais contrôlés chez des patients présentant un risque CV différent sont toujours en cours., Bien que ces études doivent être surveillées attentivement, leurs résultats sont très nécessaires pour obtenir une meilleure évaluation de l’impact réel de TZDs sur le risque CV de diabète de type 2. Pourtant, une leçon est déjà disponible. En effet, une sélection rigoureuse des patients peut non seulement réduire le risque d’événements indésirables graves (en particulier L’ICC) (37), mais elle peut également identifier les personnes chez qui un plus grand bénéfice métabolique et CV peut être assuré.,

inhibiteurs de l’α-Glucosidase

Les inhibiteurs de l’α-glucosidase agissent en bloquant l’action de l’α-glucosidase intestinale, qui hydrolyse les oligosaccharides et les polysaccharides dérivés de l’alimentation. En conséquence, ils ralentissent la digestion et l’absorption des glucides et réduisent l’excursion postprandiale du glucose. Cet effet hypoglycémiant entraîne une réduction de 0,5 à 0,8% de L’A1C. Une méta-analyse récente de Hanefeld et al. (38) confirme qu’en plus d’un meilleur contrôle glycémique, l’acarbose peut également réduire les taux de triglycérides, le poids corporel et la pression artérielle systolique., Lorsqu’il est utilisé chez les personnes ayant une tolérance au glucose altérée, l’acarbose a ralenti la progression de l’épaisseur de l’intima-média carotidien avec une réduction de 50% de son augmentation annuelle par rapport au placebo. De plus, dans L’essai STOP-NIDDM, une grande étude multicentrique en double aveugle contrôlée contre placebo a été réalisée pour évaluer la prévention du diabète par l’acarbose chez des sujets présentant une tolérance au glucose altérée, une réduction significative du risque d’infarctus du myocarde (HR 0,09, IC à 95% 0,01-0,72; P = 0,02) et une réduction du risque relatif de 34% de l’incidence des nouveaux cas d’hypertension (HR 0,66, IC à 95% 0,49-0,89; P = 0.,006) a été observée (39). Bien que ces résultats nécessitent une confirmation supplémentaire (40), les mécanismes pouvant expliquer cet effet positif ont été étudiés (41). Un effet majeur est attribué à la prévention d’une augmentation rapide de l’hyperglycémie postprandiale, entraînant une réduction du stress oxydatif et de la réponse inflammatoire, de la concentration en fibrinogène, de l’adhésion des macrophages à l’endothélium et de la fonction endothéliale. De ce point de vue, les similitudes des résultats obtenus avec les métiglinides, c’est-à-dire,, une autre approche thérapeutique associée à un contrôle glycémique postprandial plus efficace. Il a été démontré que les deux traitements améliorent la régression de l’épaisseur de l’intima-média carotidien (20).