Good Mood

Introduction

les staphylocoques à Coagulase négative (CoNS) sont un groupe hétérogène d’espèces staphylococciques classées cliniquement par l’absence de l’enzyme coagulase. Cela les distingue de Staphylococcus aureus et de quelques espèces cliniquement moins importantes à coagulase positive., Aujourd’hui, les CoNS sont les bactéries les plus souvent isolées dans les cultures cliniques et sont devenues des agents pathogènes nosocomiaux majeurs. Les facteurs de risque d’infection par CoNS comprennent la présence d’implants médicaux à demeure, tels que des cathéters intravasculaires, ou l’immunosuppression due au traitement du cancer ou au VIH/sida. Le traitement des infections CoNS est compliqué par l’émergence de souches résistantes aux antibiotiques (telles que le MRSE, le S. epidermidis résistant à la méthicilline) (Rogers et al., 2009).,

Les CoNS font partie intégrante de la flore normale de la peau et des muqueuses humaines et colonisent préférentiellement les zones humides (Grice et al., 2009). S. epidermidis, l’espèce de CoNS la plus courante récupérée à partir de cultures cliniques, colonise l’aisselle, l’aine, les narines antérieures, la conjonctive, les nappes d’orteils et la région périnéale (Kloos et Musselwhite, 1975). Alors que les colonisateurs généralement inoffensifs ou même bénéfiques, une fois la barrière épithéliale de l’hôte compromise, des inconvénients tels que S. epidermidis peuvent causer des infections graves., En fait, les infections CoNS représentent la majorité des septicémies bactériennes et des infections liées aux corps étrangers, S. epidermidis étant l’espèce la plus importante à cet égard (Rogers et al., 2009).

la réponse immunitaire de L’hôte à S. epidermidis, le mécanisme de la tolérance immunitaire et les avantages immunitaires que S. epidermidis commensals peut apporter commencent à peine à être démêlés. Cette revue fournira les dernières recherches sur la réponse de l’hôte à S. epidermidis en tant que commensaux et en tant que bactéries opportunistes dans le contexte du biofilm et des infections septiques.,

la réponse immunitaire de L’hôte à S. epidermidis en tant que Commensal

Il est de plus en plus prouvé que le microbiote cutané en général a un impact important sur le système immunitaire (Belkaid et Tamoutounour, 2016). Bien que les CoNS soient parmi les colonisateurs cutanés les plus importants, des études spécifiques sur la réponse immunitaire de l’hôte à la colonisation et à l’établissement des CoNS ont été limitées. Ceux qui sont disponibles se sont concentrés sur la réponse immunitaire à la colonisation de la peau par l’espèce de CoNS prototypique S. epidermidis et les avantages qu’une telle colonisation procure à l’hôte.,

Par exemple, le groupe Gallo a décrit les fonctions potentiellement bénéfiques de S. epidermidis en tant que commensal cutané. À savoir, Lai et coll. rapporté que l’acide lipoteichoïque de S. epidermidis (LTA) par un mécanisme impliquant TLR (toll-like receptor) 2 réduit l’inflammation de la peau (Lai et al., 2009). Les mêmes auteurs ont également rapporté plus tard que S., epidermidis (mais pas d’autres bactéries) produit une substance non caractérisée inférieure à 10 kD qui active TLR2 et induit ainsi la production de peptides antimicrobiens, ce qui augmente la capacité des lysats cellulaires à inhiber la croissance du streptocoque du Groupe A et de S. aureus (Lai et al., 2010) (Figure 1A). Alors que ces résultats soulignent une fonction bénéfique de S., epidermidis sur la peau, en ce qui concerne le facteur stimulant, ils doivent être vus à la lumière du fait que l’activation fréquemment rapportée de TLR2 par LTA a été contestée: la purification de LTA est extrêmement difficile et contient souvent des contaminants lipopeptidiques stimulant TLR2, y compris dans les préparations commerciales (Hashimoto et al., 2006). Ces résultats nécessitent donc certainement une évaluation plus approfondie en utilisant des mutants isogènes de S. epidermidis pour vérifier la nature du facteur stimulant.

Scharschmidt et coll. a montré que la colonisation par S. epidermidis déclenchait une réponse locale, ainsi que systémique, spécifique des lymphocytes T CD4+, comme le démontre l’enrichissement de lymphocytes T CD4+ spécifiques dans les ganglions lymphatiques drainant la peau et la rate (Scharschmidt et al., 2015). Ce groupe a conçu le S., epidermidis skin isolate, souche Tü3298, pour exprimer l’antigène peptidique 2W (Epi-2W) lié à une protéine fluorescente. Pour atteindre la colonisation, ils ont appliqué 108-109 UFC de la souche EPI-2W sur la peau dorsale de souris C57BL/6 Tous les 3 jours pour un total de trois applications. En utilisant ce modèle, les auteurs ont illustré que l’expansion des cellules T régulatrices spécifiquement CD4+ (Treg) joue un rôle critique dans la tolérance immunitaire à S. epidermidis., Une telle tolérance, cependant, nécessitait une colonisation bactérienne précoce au stade néonatal, car la colonisation chez les souris adultes n’établissait pas de tolérance (Figure 1B). Les travaux de Scharschmidt et al. est particulièrement intrigant car il fournit la justification scientifique de la modulation du microbiote cutané pendant la période néonatale en tant qu’option thérapeutique pour traiter les maladies inflammatoires de la peau, et en particulier, pour la dermatite atopique (ma).

la peau des patients atteints de ma est souvent colonisée par S. aureus (Higaki et al., 1999). Plusieurs études montrent que S., epidermidis est le deuxième microbe le plus commun isolé des lésions cutanées affectées par la MA (Hon et al., 2005, 2012, 2016). Bien que cela n’implique pas directement S. epidermidis dans la pathogenèse de la MA, en raison de son abondance normale et fréquente sur la peau, dans la plus récente de ces études, Hon et al. a examiné des isolats bactériens de 100 patients atteints de ma et a constaté que S. epidermidis était présent dans les lésions cutanées les plus gravement touchées par la MA (Hon et al., 2016). Ainsi, la relation antagoniste précédemment suggérée entre S. epidermidis et S. aureus (Cogen et al., 2010; Iwase et coll.,, 2010), ne s’est pas traduit par moins de maladie dans leur étude. Les résultats suggèrent plutôt que la colonisation de S. epidermidis est associée à une maladie de la ma plus grave. Certes, d’autres études sont nécessaires pour évaluer le rôle de S. epidermidis dans la pathogenèse de la MA et la nature de la relation entre S. aureus et S. epidermidis dans les lésions de la MA.

Naik et coll. a démontré que la colonisation de S. epidermidis chez la souris adulte induit une réponse des lymphocytes T spécifiques à la peau (Naik et al., 2015). Dans cette étude, le groupe a appliqué ~5 ml de 107-109 UFC par ml de S., epidermidis à travers toute la surface de la peau de souris tous les deux jours pour un total de quatre applications, une procédure par laquelle ils ont rapporté pour obtenir une colonisation stable. Cependant, les lymphocytes T induits dans cette étude étaient des lymphocytes T IL-17A + CD8 + plutôt que des lymphocytes T CD4+, comme dans Scharschmidt et al. étude (Scharschmidt et coll., 2015). Les auteurs ont montré que ces lymphocytes T IL-17A + CD8 + offraient une immunité à L’infection cutanée de C. albicans( Figure 1C); cependant, ils n’ont pas examiné si cela conférait également une immunité à d’autres agents pathogènes, notamment S. aureus (Naik et al., 2015).,

les Deux la Scharschmidt et coll. et Naik et coll. les études ont examiné la réponse immunitaire de l’hôte à la colonisation de S. epidermidis, mais leurs résultats sont très différents. Ces différences peuvent être attribuées aux nuances dans la configuration des modèles murins ou éventuellement aussi aux souches spécifiques de S. epidermidis utilisées. Malgré les différences dans les résultats, collectivement, les deux études ont montré que la colonisation par S. epidermidis induit une réponse adaptative des lymphocytes T chez la souris. On ne sait cependant pas si une telle signature immunitaire à la colonisation de S. epidermidis est également observée chez l’homme.,

immunité contre S. epidermidis dans les Infections associées au Biofilm

Très peu d’études ont été réalisées pour évaluer la réponse immunitaire aux infections associées au biofilm CoNS, en particulier par rapport à S. aureus. La plupart de ces études ont porté sur S. epidermidis. Contre les infections associées au biofilm surviennent souvent chez les patients portant des implants médicaux, S. epidermidis étant L’espèce la plus susceptible d’être récupérée (Rogers et al., 2009)., Les Biofilms sont des agglomérations complexes et spatialement diverses de cellules bactériennes enfermées dans une matrice extracellulaire amorphe et auto-produite composée d’ADN extracellulaire, de protéines et de polysaccharides (Otto, 2008). Les infections associées au Biofilm sont extrêmement résistantes au traitement antibiotique pour plusieurs raisons, notamment une réduction du métabolisme et une pénétration entravée à travers la matrice extracellulaire (Mah et O’Toole, 2001). Par conséquent, le traitement nécessite souvent l’ablation chirurgicale du dispositif ou du tissu infecté., Aux États-Unis seulement, environ 2 milliards de dollars sont dépensés chaque année pour le traitement et la prise en charge des infections liées aux implants orthopédiques (Darouiche, 2004; Parvizi et al., 2010).

en général, la réponse immunitaire de l’hôte à une infection associée au biofilm de S. epidermidis n’est pas protectrice ou suffisante pour éliminer l’infection. Par conséquent, la plupart des infections associées au biofilm de S. epidermidis sont chroniques. La plupart des études menées sur le sujet jusqu’à présent sont des études in vitro qui ont comparé les bactéries cultivées par biofilm et les bactéries planctoniques. Les résultats de plusieurs études suggèrent que S., les biofilms epidermidis induisent une atténuation de la fonction phagocytaire et de la production de cytokines anti-inflammatoires par rapport à leurs homologues planctoniques (Figure 2). Des résultats contradictoires ont été rapportés sur les effets des biofilms de S. epidermidis sur l’activité phagocytaire. Deux études ont rapporté que l’adhérence et la phagocytose par les neutrophiles humains et les macrophages humains primaires dérivés de monocytes étaient significativement améliorées lorsqu’elles étaient stimulées par des bactéries cultivées dans le biofilm (Heinzelmann et al., 1997; Spiliopoulou et coll.,, 2012), tandis que d’autres ont rapporté que l’exopolysaccharide de biofilm, l’adhésine intercellulaire de polysaccharide (PIA) (Mack et al., 1996) joue un rôle essentiel dans l’atténuation de la capacité phagocytaire des macrophages péritonéaux murins (Shiau et Wu, 1998), j774a.1 macrophages murins (Schommer et al., 2011), et PMNs humains. Il existe cependant un consensus dans la littérature en ce qui concerne les effets du biofilm de S. epidermidis sur la destruction phagocytaire. Tuer par des macrophages humains (Spiliopoulou et al., 2012) et Pn (Vuong et coll., 2004; Kristian et coll.,, 2008) ainsi que la mise à mort médiée par les anticorps par les leucocytes (Cerca et al., 2006) sont fortement atténuées en présence de bactéries cultivées en biofilm.

Le rôle du complément dans le Contre biofilm infections nosocomiales est assez difficile. Alors Que S., les souches productrices de biofilm d’epidermidis provoquent une réponse plus forte dans l’activation et la libération des composants du complément que leurs homologues isogènes PIA-négatifs et donc biofilm-négatifs (Kristian et al., 2008; Fredheim et coll., 2011), une telle libération de complément ne s’est pas traduite par une mise à mort phagocytaire améliorée. Les biofilms PIA-positifs de S. epidermidis ont déclenché la libération de C3a, mais ont protégé S. epidermidis de L’opsonisation de C3b et D’IgG et de la mise à mort médiée par PMN (Kristian et al., 2008)., Notamment-alors que certains auteurs ont essayé d’attribuer des effets spécifiques à la PIA, plutôt qu’à la formation de biofilm, en détruisant mécaniquement les agrégats (Vuong et al., 2004), dans aucune de ces études, une distinction claire entre les effets des agglomérations de biofilm et un effet direct de l’exopolysaccharide PIA ne peut être faite. Quant aux propriétés pro-inflammatoires revendiquées de PIA (Kristian et al., 2008; Fredheim et coll., 2011; Ferreirinha et coll.,, 2016), le fait que PIA est une substance difficile à purifier et que les mutants isogènes PIA-négatifs ont des propriétés de surface cellulaires nettement différentes, rend difficile l’attribution des effets observés directement à la molécule PIA.

Il a été rapporté que les souches cultivées par le biofilm de S. epidermidis provoquent la production de cytokines anti-inflammatoires plutôt que pro-inflammatoires (Spiliopoulou et al., 2012). Dans l’étude respective, des macrophages humains primaires dérivés de monocytes ont été stimulés avec du S vivant., epidermidis à partir de biofilms 24-h a produit des niveaux inférieurs de cytokines pro-inflammatoires (il-1beta, IFN-gamma ,IL-12) et des niveaux élevés de cytokines anti-inflammatoires IL-13 que les cellules planctoniques cultivées pendant 2 H. évidemment, dans cette comparaison, d’autres facteurs, tels que notamment les facteurs pro-inflammatoires régulés par la détection du quorum tels que les modulines, 2014) discutés ci-dessous, peuvent être rendus responsables des différences observées plutôt que de la formation de biofilm elle-même., Cependant, en comparant les souches biofilm-positives avec les souches biofilm-négatives isogènes (PIA-négatives, Embp ou aap-négatives), Schommer et al. on a également observé une réponse inflammatoire réduite dans les macrophages 774A.1 avec une activation réduite du NF-kappaB et une production réduite D’IL-1beta (Schommer et al., 2011).

On sait peu de choses sur la façon dont le système immunitaire adaptatif réagit aux infections associées au biofilm, en partie parce qu’il est difficile d’établir des modèles à long terme d’infection par le biofilm de S. epidermidis. Vuong et coll. ont développé un modèle d’infection murine lié au cathéter avec un S., epidermidis souche bioluminescente appelée se Xen43, avec laquelle ils ont pu surveiller en temps réel la progression de L’infection associée au biofilm de S. epidermidis (Vuong et al., 2008). En comparant la sensibilité des souris Nu / Nu (déficientes en cellules T) et CBSCBG-MM (déficientes en cellules T/b) à L’infection associée au biofilm de S. epidermidis avec des souris Balb/C de type sauvage immuno-compétentes, les auteurs ont constaté que les souris Nu/Nu étaient plus sensibles à l’infection, indiquant un rôle important de l’immunité médiée par les cellules T contre l’infection associée au biofilm de S. epidermidis.

immunité contre S., epidermidis pendant la septicémie

la présence de CoNS dans le sang (bactériémie), provenant souvent de la dispersion de bactéries à partir de biofilms sur des dispositifs médicaux à demeure, peut provoquer une septicémie aiguë (Figure 2). Inconvénients la bactériémie est associée à des coûts importants en matière de soins de santé, de morbidité et de mortalité (Bearman et Wenzel, 2005). Les nouveau-nés immunodéprimés et prématurés sont les plus vulnérables à la septicémie CoNS, S. epidermidis étant L’espèce CoNS la plus répandue impliquée (Cheung et Otto, 2010).

Contrairement aux infections associées au biofilm de S. epidermidis, qui sont chroniques, S., epidermidis sepsis est aiguë par nature. Par conséquent, la réponse immunitaire de l’hôte à la septicémie de S. epidermidis, qui a lieu en grande partie dans la circulation sanguine, est très différente de celle contre les infections associées au biofilm de S. epidermidis résidant dans les tissus. Étant donné que les nouveau-nés ont une sensibilité accrue à la septicémie de S. epidermidis, la plupart des études sur la question portaient sur la septicémie néonatale de S. epidermidis. Par conséquent, la discussion suivante portera sur l’immunité néonatale en réponse à la septicémie de S. epidermidis.,

un élément important de la réponse immunitaire innée sont les cellules immunitaires innées, parmi lesquelles les neutrophiles dominent en nombre. Les neutrophiles reconnaissent les microbes envahisseurs via un répertoire de récepteurs de l’hôte( voir ci-dessous), les ingèrent et les éliminent dans le phagosome par des espèces réactives d’oxygène et des protéines antimicrobiennes libérées au cours d’un processus appelé dégranulation (Malech et al., 2014). En outre, les neutrophiles lysés peuvent former des pièges extracellulaires neutrophiles (filets) pour lier et tuer les microbes envahisseurs (Brinkmann et al., 2004).,

Plusieurs récepteurs de reconnaissance des formes (PRR), qui reconnaissent et se lient aux produits microbiens conservés (Pamp, modèles moléculaires associés aux agents pathogènes) et jouent un rôle essentiel dans l’activation de la réponse immunitaire innée, se sont avérés critiques dans l’immunité de l’hôte contre la septicémie de S. epidermidis. TLR2 s’est révélé critique pour la clairance de S. epidermidis dans un modèle de septicémie murin (Strunk et al., 2010). Chez les nouveau-nés humains, il y a une augmentation de L’expression de TLR2 au cours de la septicémie de S. epidermidis (Viemann et al.,, 2005), cependant, un système immunitaire stimulé par la TLR était moins compétent pour susciter des réponses multiples aux cytokines chez les nouveau-nés que chez les adultes (Kollmann et al., 2009). S. epidermidis PIA (Stevens et coll., 2009), Mps (Hajjar et coll., 2001), et l’acide lipotéichoïque (LTA) (Xia et al., 2016) ont été revendiqués comme des effecteurs de TLR2. Cependant, les études avec PIA et PSMs n’ont pas été vérifiées avec des mutants isogènes; et comme pour LTA, il y a eu des preuves récentes indiquant que les lipopeptides staphylococciques plutôt que LTA sont les vrais agents immunostimulateurs (Hashimoto et al., 2006)., En outre, chez S. aureus, il a été montré que les PSM ne sont pas des agonistes directs de TLR2, mais conduisent à la libération de lipopeptides de la surface cellulaire et ont donc un effet secondaire, TLR2-stimulant (Hanzelmann et al., 2016), un effet probablement également présent chez S. epidermidis.

basé sur le fait que le récepteur du peptide formyle 2 (FPR2) reconnaît les PSMs (Kretschmer et al., 2010), ce récepteur chimioattractant couplé à la protéine G est un autre récepteur hôte potentiellement important dans la réponse contre S. epidermidis. Comme indiqué dans S., aureus, PSM-FPR2 activation induit chimiotaxie, granule exocytose, et interleukine-8 (Il-8) libération de PMNs (Wang et al., 2007; Kretschmer et coll., 2010). Des études sur les effets des PSM de CoNS sur la réponse immunitaire n’ont été réalisées qu’avec des PSM purs de S. epidermidis (Cheung et al., 2010), et jusqu’à présent ont été entravés par la multitude de loci PSM génétiques chez S. epidermidis et la difficulté générale à produire des mutants de délétion isogène chez les CoNS. Cependant, une étude récente a attribué un rôle crucial à la PSM-mec mobile codée par des éléments génétiques et hautement produite de S., epidermidis dans l’inflammation et l’évasion immunitaire, en utilisant des mutants isogènes psm-mec (Qin et al., 2017).

Le complément joue également un rôle important dans l’immunité contre la septicémie de S. epidermidis. Les carences en facteur de complément C3 et en IgG sont associées à un risque plus élevé de septicémie néonatale associée au CoNS (Lassiter et al., 1991). De plus, dans une étude utilisant un modèle de septicémie ex vivo dans le sang total, S. epidermidis a induit une activation du complément significativement plus faible chez les nouveau-nés que chez les adultes (Granslo et al., 2013)., Cette constatation suggère qu’il existe une déficience de maturité dans le système du complément néonatal, ce qui, en partie, peut expliquer pourquoi les nouveau-nés sont plus sensibles aux infections septiques de S. epidermidis que les adultes. De plus, cette étude met en évidence l’importance du système du complément dans la défense de l’hôte contre la septicémie de S. epidermidis.

comme le complément, les neutrophiles des nouveau-nés prématurés présentent un déficit de maturité. Ils montrent une explosion oxydative altérée par rapport à ceux isolés de nouveau-nés à terme lorsqu’ils sont stimulés par S. epidermidis (Björkqvist et al., 2004)., Ceci, en partie, peut également expliquer la susceptibilité accrue chez les nouveau-nés prématurés à la septicémie de S. epidermidis. Il est intéressant de noter que les monocytes, un autre composant cellulaire de la réponse immunitaire innée, ne sont pas essentiels à la défense de l’hôte contre la septicémie néonatale de S. epidermidis, car les monocytes néonataux et adultes humains présentaient une capacité de destruction phagocytaire et intracellulaire similaire (Strunk et al., 2007). Pris ensemble, cela indique que les neutrophiles jouent un rôle particulièrement important dans la réponse immunitaire lors de la septicémie de S. epidermidis.,

bien qu’il existe de nombreuses études consacrées à la compréhension du rôle de la réponse immunitaire innée lors de la septicémie de S. epidermidis, la recherche sur le rôle de la réponse immunitaire adaptative dans les infections septiques de S. epidermidis reste limitée. Comme ces infections sont de nature aiguë, il est peu probable que la réponse immunitaire adaptative joue un rôle important. En conséquence, le transfert intraveineux d’immunoglobuline provenant de donneurs ayant des titres élevés d’anticorps dirigés contre S. epidermidis ou S. aureus n’a pas réussi à protéger contre la septicémie chez les nouveau-nés prématurés (Bloom et al., 2005; DeJonge et coll., 2007).,

Conclusions

Les infections par CoNS et en particulier S. epidermidis représentent un fardeau médical et économique important pour les soins de santé publics. De plus, avec l’émergence de la résistance aux antibiotiques, les options de traitement deviennent limitées. Cependant, l’élimination des bactéries S. epidermidis semble inappropriée, car elles font partie intégrante du microbiote bénéfique sur la peau et les muqueuses.

Le rôle bénéfique de S., la colonisation d’epidermidis dans la prévention de la prolifération des agents pathogènes sur la peau, basée sur les résultats chez la souris, a été attribuée à la stimulation de la réponse immunitaire. Cependant, le modèle de peau de souris reflétant à peine la situation sur la peau humaine, il reste mal compris si les résultats sont transférables aux humains. En outre, il reste à déterminer s’il existe un rôle d’interaction bactérienne directe potentielle entre S. epidermidis et les agents pathogènes sur la peau.

la réponse immunitaire à S. epidermidis pendant l’infection est peut-être encore moins bien comprise., Dans les infections chroniques associées au biofilm, il est difficile de distinguer les effets de l’agglomération de cisaillement de ceux médiés par des composants spécifiques de la surface cellulaire. Pendant la septicémie, la nature et le rôle des cytokines pro-inflammatoires et des voies inflammatoires en réponse à S. epidermidis restent également mal définis. L’élucidation de ces mécanismes fournira également plus d’informations sur la question de savoir pourquoi les nouveau-nés sont particulièrement sensibles à L’infection par S. epidermidis. Progrès réalisés en ce qui concerne les outils de biologie moléculaire pour S., epidermidis et CoNS en général seront d’une grande aide dans ces efforts et surtout aider à différencier entre les effets directs et secondaires. De toute évidence, une compréhension plus approfondie de la réponse immunitaire de l’hôte à ces infections sera essentielle au développement de vaccins et de nouvelles thérapies contre S. epidermidis.

contributions de L’auteur

TN et MO ont écrit le manuscrit. MP et TN ont préparé des chiffres.,

déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Cette étude a été appuyée par le programme de recherche intra-muros du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, numéro de projet Zia AI001080.