Description de l’événement
la guerre biologique est l’utilisation délibérée d’organismes vivants, ou de toxines dérivées d’eux, qui causent des maladies chez les humains, les animaux ou les plantes, lors d’un conflit ou d’une attaque terroriste.1 Les armes biologiques comprennent donc les organismes vivants et les toxines qu’ils produisent. Les toxines sont des composés biologiquement actifs mais ne se développent pas et ne se reproduisent pas2, bien qu’une fois produites, elles puissent agir seules sans dépendre de l’organisme.,3 Dans le cas d’une toxine bioweapon, c’est le poison produit, plutôt que le micro-organisme, qui est militarisé.2
Plusieurs bactéries du genre Clostridium produisent des toxines et sont considérées comme des agents bioterroristes potentiels.4,5 Clostridia sont des bacilles gram-positifs, non encapsulés, sporogènes, fermentatifs, catalase-négatifs, de forme rectangulaire.6,7 sur environ 90 espèces, moins de 20 sont connues pour être associées à une maladie clinique chez l’humain5,y compris le botulisme, le tétanos, la gangrène gazeuse et l’intoxication alimentaire.,4,5 Clostridium perfringens, qui pourrait bien être l’agent pathogène bactérien le plus commun,5 est omniprésent et se trouve dans le sol, l’eau et les voies gastro-intestinales des mammifères, y compris les humains.8,9 décrite pour la première fois en 1892, la survie de ces bactéries dans la nature (même dans des environnements difficiles) est due à ses endospores résilientes. Ces spores peuvent germer dans une durée extrêmement courte de moins de 10 minutes dans un organisme végétatif.10 Il existe cinq souches de C. perfringens (désignées de types A à E4) qui produisent plus de 20 toxines,11 le plus grand nombre de bactéries.,12 les principales toxines létales identifiées avec C. perfringens sont l’alpha, la bêta, l’epsilon, l’iota et l’entérotoxine.6 le type A C. perfringens, qui produit la toxine alpha, est le plus souvent associé à la gastro-entérite non compliquée chez l’homme et à la myosite et à la myonécrose, également connues sous le nom de gangrène gazeuse. Type C C. perfringens provoque également des maladies chez l’homme, en particulier une entérite nécrosante et une septicémie.13 la seule utilisation connue de C. perfringens comme arme biologique est pendant la Seconde Guerre mondiale par le programme Japonais d’armes biologiques, L’Unité 731, qui a utilisé des éclats d’obus contaminés par C., perfringens dans le but d’augmenter l’incidence et la gravité des infections des plaies chez l’homme.
la toxine Epsilon, la toxine clostridienne la plus puissante après les neurotoxines botulique et tétanique,14 est une toxine poreuse fabriquée par C. perfringens de types B et D. 4 ce sont des organismes commensaux dont l’hôte principal est le mouton, bien qu’ils soient parfois isolés d’autres herbivores, tels que les chèvres et les chattles15 et rarement16 l’infection naturelle affecte généralement le bétail, principalement les ovins et les caprins9,15,où elle produit une entérotoxémie9 et une maladie rénale pulpeuse.,7,17 bien qu’il n’y ait aucun rapport de décès chez l’homme à cause de la toxine epsilon15 et que peu de rapports de maladie chez l’humain12,sa toxicité et sa pathogenèse clinique extrapolée à partir d’animaux en font un agent potentiel de bioterrorisme.6 pour cette raison, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont désigné la toxine epsilon comme agent biologique de catégorie B avec l’entérotoxine B staphylococcique et la ricine.3,18,19
la toxine Epsilon est produite sous forme de prototoxine, qui est clivée par la trypsine, l’alpha-chymotrypsine et la lambda-chymotrypsine (les deux dernières étant également produites par C., perfringens) dans la forme active.8,9,12 cette forme active est environ 1000 fois plus toxique que la prototoxine.8,20 dans une infection naturelle chez les herbivores, une forte dose de toxine epsilon intra-intestinale entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale, facilitant l’entrée de C. perfringens de l’intestin dans la circulation systémique avec une propagation hématogène à tous les organes,12,21 principalement le cerveau, les poumons et les reins.8,9 la toxine ne pénètre pas dans les cellules et n’a aucune activité intracellulaire.,21 plutôt, il se lie à un récepteur sur la membrane cellulaire 22 et oligomérise pour former un pore, créant un canal de diffusion non sélectif pour les solutés hydrophiles.9,15,21,23 de cette façon, il est similaire à d’autres toxines poreuses, l’aérolysine en particulier.Les déplacements D’ions 9,12 à travers ce pore entraînent une diminution rapide du potassium intracellulaire, une augmentation du chlorure et du sodium intracellulaires et une augmentation plus lente du calcium intracellulaire.9,21 L’efflux du potassium intracellulaire provoque un blebbing de la membrane plasmique, un gonflement cellulaire, une lyse,15 et la mort cellulaire.,21 cette perturbation de l’endothélium vasculaire entraîne des altérations osmotiques, notamment une extravasation des protéines sériques et des globules rouges et un œdème massique18 impliquant le cerveau,24,25 les reins, les poumons,26 et le foie,27 se manifestant cliniquement par un œdème cérébral,24,25 un œdème pulmonaire,4,24,25 des collections de liquide péricardique,15,25,2829
dans les études animales, la toxine epsilon administrée par voie intraveineuse s’accumule préférentiellement dans le cerveau., En plus de la formation de pores, la toxine epsilon perturbe également le cytosquelette cellulaire 9,ce qui lui permet de traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique.9,30 les changements pathologiques sont caractérisés par une nécrose liquéfiée focale à diffuse14 et un œdème périvasculaire dans la capsule interne, le thalamus, la substance blanche cérébelleuse,12 et les méninges.7 à des doses élevées, la neurotoxicité de la toxine epsilon est due à la stimulation des neurones présynaptiques, entraînant une libération excessive de glutamate.12,14,31 dans une moindre mesure, la toxine epsilon provoque également la libération de dopamine14 et d’acide gamma-aminobutyrique (GABA).,31 bien que controversée, la toxine epsilon a été rapporté pour agir directement sur la myéline dans les systèmes nerveux périphérique et central.12,30 outre le cerveau, la toxine epsilon s’accumule également dans les reins,26 où une nécrose du cortex rénal (appelée « maladie rénale pulpeuse”) peut survenir.7,17
l’impact potentiel d’une arme biologique à base de toxine epsilon sur l’homme doit être extrapolé à partir d’études chez l’animal., Des études chez les ovins, les caprins et les mice4 suggèrent que l’inhalation par l’homme pourrait endommager les cellules endothéliales vasculaires pulmonaires, entraînant un œdème pulmonaire à haute perméabilité et une propagation hématogène aux reins, au cœur et au système nerveux central.15 le système nerveux central est la cible principale de la toxine epsilon.14 par conséquent, la présentation la plus cliniquement significative chez l’homme est la stimulation neurologique due à la libération du glutamate, neurotransmetteur excitateur.30 cela pouvait se manifester par une ataxie, une faiblesse, des étourdissements,32 des tremblements, 27 des convulsions.,30 Coma est une présentation tardive potentielle.32 les manifestations pulmonaires dues à une exposition par inhalation peuvent inclure une irritation respiratoire, une toux, un bronchospasme, une dyspnée,32 un syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte et une insuffisance respiratoire.32 les anomalies cardiovasculaires peuvent inclure une tachycardie,une hypotension,32 ou une hypertension, 12 entraînant un collapsus cardiovasculaire ultérieur.24 la détresse gastro-intestinale peut se manifester par des nausées, des vomissements,de la diarrhée29,32 des crampes abdominales sévères et une distension 29 et une diminution de la motilité intestinale.,12 la toxicité de la toxine Epsilon peut entraîner une hyperglycémie et une glycosurie12 en raison d’une altération du métabolisme hépatique du glycogène.27 la pancytopénie est une complication tardive entraînant des saignements, des ecchymoses et une immunosuppression.32,33 les études de laboratoire initiales peuvent révéler une anémie causée par une hémolyse intravasculaire, une thrombocytopénie, une élévation des taux sériques d’aminotransférase et une hypoxie.33 la toxicité des cellules rénales a été démontrée dans des études in vitro utilisant des lignées de cellules rénales humaines, ce qui suggère que l’insuffisance rénale peut être une caractéristique clinique de la maladie humaine.,12,34,35
la production de la toxine epsilon comme arme biologique dépendrait probablement de la synthèse chimique plutôt que de la fermentation de C. perfringens en raison de contraintes de temps et de finances.36 les principales voies de dissémination massive de la toxine epsilon seraient sous forme d’aérosol, 15, 24, 32, 37 dans les denrées alimentaires ou dans l’eau.32 Comme la toxine epsilon est prélevée dans l’intestin des animaux malades, la contamination des aliments pourrait être la voie la plus importante et la plus naturelle pour une attaque bioterroriste., Dans une attaque de toxine en aérosol, la présomption est que la toxine conserve son potentiel nocif pendant 8 heures une fois libérée.38 pour utiliser la toxine epsilon comme arme biologique efficace en aérosol,les terroristes devraient fabriquer un aérosol respirable de la toxine purifiée39, avec des particules de 0,5 à 5 µm de diamètre—la taille de particule « idéale” pour l’absorption dans le système circulatoire par inhalation., Les particules de cette taille restent dans l’air pendant une période prolongée et sont optimales pour être transportées dans les voies respiratoires distales, où la rétention et l’absorption d’une toxine sont maximisées. En outre, les agents aérosolisés doivent être revêtus pour surmonter les forces électrostatiques et stabilisés contre les facteurs de stress environnementaux, tels que la lumière ultraviolette, les changements d’humidité et la température. De même, les agents biologiques infectieux aérosolisés (p. ex. les spores du charbon) atteignent leurs taux d’infection les plus élevés dans les voies respiratoires distales.,38 cependant, contrairement aux spores de Bacillus anthracis, rien ne prouve que les spores de clostridia peuvent être aérosolisées pour produire des maladies. Il est important de noter qu’il n’a pas été démontré que la toxine epsilon a une transmission de personne à personne.6
la dose létale estimée de la toxine epsilon est de 0,1 µg/kg par voie intraveineuse20 et de 1 µg/kg15 par inhalation, bien que la dose létale exacte par inhalation ou par voie orale dépende en partie de l’interaction de la toxine avec la muqueuse respiratoire ou gastro-intestinale20 de l’homme. L’apparition de la maladie est prévue dans les 1 à 12 heures suivant l’exposition.,29 La Mort peut survenir dans les 30 à 60 minutes suivant l’apparition des symptômes chez les animaux affectés20; ainsi, l’apparition brutale de la maladie clinique pourrait évoluer rapidement vers la mort chez l’homme.15,20,32
la reconnaissance repose sur le sens clinique et l’appréciation du contexte de la présentation, en particulier lorsqu’un groupe de patients présente la même forme de maladie.40 le diagnostic immédiat d’une attaque de toxine epsilon serait clinique et épidémiologique. La Culture de C. perfringens n’est utile que si l’organisme lui-même, et non la toxine seule, a été utilisé dans l’attaque.,4 la toxine Epsilon peut être identifiée par réaction en chaîne de la polymérase, dosage immuno-enzymatique (ELISA),9,39 spectroscopie de masse,3,9 ou avec l’utilisation d’anticorps monoclonaux.39,41 écouvillons de la muqueuse nasale, 39 sérum aigu et éventuellement des échantillons de tissus doivent être prélevés dès que possible42 en coopération avec le département de santé local ou d’état ou le CDC et envoyés à un établissement de référence approprié33,42 via le réseau de réponse de laboratoire. Ils doivent être correctement emballés pour préserver leur structure biologique et/ou leur activité., Étant donné que ces échantillons sont également des preuves d’un crime, ils doivent être transportés d’une manière qui maintient une chaîne de garde appropriée, comme requis pour une telle attaque bioterroriste.
