Le coût des tests est souvent un obstacle insurmontable: les compagnies d’assurance aux États-Unis ne les remboursent pas systématiquement parce que, disent-ils, les résultats ne changent pas les soins, ” est très variable en fonction de la Politique qu’ils ont, de l’entreprise et du temps que je peux passer à parler à une personne qui me lit un écran d’ordinateur au téléphone », explique Joseph Cubells, professeur agrégé de génétique humaine et de psychiatrie à L’Université Emory à Atlanta, en Géorgie. « Il est très limité et frustrant. »
Les tests de routine sur les puces auraient épargné à Calleen Kenney des années d’inquiétude et de culpabilité s’ils avaient été disponibles lorsque sa fille Maia est née il y a 20 ans., Quand Maia était 2, les médecins l’ont testée pour quelques conditions connues associées à l’autisme, y compris les syndromes X fragile et Angelman. Kenney a interprété les résultats négatifs comme signifiant que la condition de Maia n’était pas génétique. Même lorsque les médecins ont noté que Maia avait des traits faciaux distincts qui signalaient une maladie génétique, Kenney pensait qu’ils critiquaient simplement l’apparence de sa fille. Lorsque Maia a reçu un diagnostic d’autisme environ un an plus tard, Kenney a commencé à remettre en question tout ce qu’elle avait fait, de la vaccination de Maia aux choses qu’elle avait mangées lorsqu’elle était enceinte.,
Ce n’est qu’en octobre, lorsque Maia a finalement subi une analyse de microréseaux chromosomiques, que Kenney a appris que sa fille avait une délétion d’une région génétique appelée 22q13. La délétion conduit au syndrome de Phelan-McDermid, une condition pour laquelle Maia n’avait jamais été testée. Le syndrome, souvent accompagné d’autisme, peut affecter les reins et les yeux, et Kenney a immédiatement pensé aux problèmes continus de Maia avec la miction et ses canaux lacrymaux bloqués; elle s’est depuis arrangée pour que les reins et les yeux de Maia soient vérifiés régulièrement.
Kenney a également cessé de se blâmer et d’essayer de changer sa fille., Maia est devenue plus anxieuse au fil du temps et est terrifiée à l’idée de faire quoi que ce soit par elle-même. Avant le test, Kenney avait essayé d’apprendre à Maia à être plus indépendante, ce qui ne faisait que rendre Maia plus anxieuse et en colère. Mais maintenant, reconnaissant que Maia est la façon dont elle est à cause de la biologie, Kenney a embauché des gardiens supplémentaires pour s’assurer que Maia a toujours de l’aide.
« Au lieu d’essayer de changer ses comportements, nous modifions la façon dont nous prenons soin d’elle”, dit Kenney. « Cela m’a donné beaucoup de soulagement de savoir d’où vient son autisme, et qu’il n’y avait rien que j’aurais pu faire différemment.,”
Gène par gène:
Maia de l’état est l’un des rares associés à l’autisme qui sont causés par de grandes mutations chromosomiques. Dans de nombreux autres cas, la mutation interfère avec un seul gène—et il pourrait y avoir des centaines de ces gènes, selon la dernière estimation. Mais les panneaux de gènes utilisés par de nombreux laboratoires commerciaux incluent peu de gènes de cette liste, favorisant plutôt ceux associés à des syndromes connus. Une étude de l’année dernière a révélé que les listes de gènes de 21 entreprises ont un seul gène en commun; seulement 12 inclus CHD8, souvent cité comme un gène de l’autisme haut.,
« Il n’y a pas de critères clairs pour attribuer un gène à une liste d’autisme, la plupart des entreprises ne fournissent pas de justification pour l’inclusion”, explique le co-chercheur principal Ny Hoang, conseiller en génétique à L’Hospital for Sick Children de Toronto, Canada. Hoang et ses collègues font partie d’un groupe de travail international qui dresse une liste de gènes qui ont des liens cliniques forts avec l’autisme. Ils visent à rendre la liste et un ensemble de lignes directrices accessibles au public et à les mettre à jour régulièrement.,
en fin de compte, les tests génétiques pourraient impliquer le séquençage de génomes entiers: des travaux préliminaires présentés lors d’une conférence de génétique en octobre suggèrent que ce serait la méthode de première ligne la plus efficace, car elle détecterait toutes les informations de chaque type de test génétique. En attendant, certains centres sophistiqués, y compris les laboratoires de recherche, ont accès à des outils qui peuvent séquencer l’exome—la collection de tous les segments codant des protéines dans un génome. Cette méthode est coûteuse et la longue liste de résultats qu’elle génère peut rendre difficile l’identification de la mutation responsable., Mais il peut aussi révéler des mutations inattendues.
Carbone a dû demander deux fois que L’exome de James soit séquencé—il a fallu deux ans avant que la compagnie d’assurance accepte. En juillet, un mois avant l’arrivée des résultats, James, 15 ans, a été opéré pour reconstruire une ouverture de ses sinus. Après la procédure, il a été libéré et renvoyé chez lui. Mais ensuite, il a commencé à saigner. Il s’évanouit à cause de la perte de sang, et Angela le tint droit, ce qui déclencha des convulsions. Quand il s’est réveillé, terrifié, James a combattu les ambulanciers alors qu’ils tentaient de le ramener à l’hôpital.,
un mois plus tard, la séquence de l’exome a révélé que James a deux mutations clés: celle de TAF1, qui explique son autisme et son retard de développement; et une dans le gène GP9 qui provoque sa faible numération plaquettaire et conduit aux complications après la chirurgie.
Au-delà des avantages pour l’individu, le séquençage des exomes peut être le seul moyen pour les scientifiques de découvrir la liste complète des mutations liées à l’autisme. Avec cet objectif à l’esprit, L’équipe de John Constantino offre le séquençage exome à toute personne qui visite sa clinique d’autisme à L’Université Washington à St.Louis, Missouri., L’équipe teste d’abord chaque individu avec une puce électronique, puis plaide en faveur du séquençage exome pour être admissible au remboursement de l’assurance. Ils s’associent à un laboratoire commercial qui négocie les remboursements et utilisent une subvention privée pour absorber tout ce que l’assurance ne couvre pas. « C’est l’une de ces tragédies ridicules d’un système de santé non systématique que nous sommes même confrontés à cela; c’est comme du troc ou quelque chose”, dit Constantino.,
Constantino et ses collaborateurs ont identifié des variants génétiques qui prédisposent les personnes autistes à des sous-types d’épilepsie qui répondent à des médicaments spécifiques. Les résultats ont également modifié le traitement de certaines personnes autistes en fonction des rapports de cas d’autres personnes avec la même mutation. Et dans un cas, l’équipe a trouvé une mutation liée à l’autisme chez un enfant non diagnostiqué. L’enfant avait montré des comportements agressifs en public et avait été enlevé à ses parents par les Services de protection de l’enfance; il était uni à sa famille après son diagnostic.,
Le groupe de Ledbetter chez Geisinger propose également des tests génétiques à chaque individu atteint d’autisme ou de retard de développement. Ils ont réussi à convaincre leur compagnie d’assurance partenaire que le séquençage exome devrait être le test de première ligne car il peut détecter les grandes mutations normalement identifiées uniquement par des microréseaux.
Ces deux groupes maintiennent des listes indépendantes de mutations et leurs effets cliniques liés. Le clinicien moyen, cependant, peut ne pas être au courant de ces ressources ou savoir comment les appliquer.,
Il existe des bases de données disponibles pour tout clinicien qui a besoin de rechercher l’importance d’une mutation particulière. ClinVar et ClinGen, financés par les National Institutes of Health, répertorient les gènes et les variantes spécifiques trouvés chez les personnes atteintes de maladies connues. ClinGen, par exemple, répertorie 40 gènes avec un lien « définitif » avec l’autisme. Les organisations professionnelles conseillent aux cliniciens de rechercher à la fois ClinVar et ClinGen, ainsi que de grandes bases de données de contrôles. Ils recommandent également d’évaluer si la mutation est susceptible de perturber la protéine apparentée., Le résultat est un score global de « pathogènes,’ ‘probablement pathogènes,’ ‘signification incertaine,’ ‘probablement bénigne » ou » bénigne. »
Ce système de classification est une tentative de standardiser la façon dont les laboratoires lient les gènes et les variantes à une condition, explique Christa Lese Martin, directrice de L’Institut de Médecine de L’autisme et du développement à Geisinger. De nombreux laboratoires réanalysent régulièrement toutes les séquences de leur base de données chaque année pour rechercher des liens inconnus auparavant. Geisinger maintient également une « liste de surveillance » des gènes: au cours de la dernière année, par exemple, ils ont amélioré le gène DLG4 de « incertain » à « pathogène », explique Martin., « Nous avons beaucoup appris en ayant plus de données. »
Le personnel de Geisinger offre le séquençage exome à tous ceux qui visitent leur clinique de santé et ont testé plus de 100 000 personnes jusqu’à présent. À partir d’un groupe initial de 60 000 personnes, ils ont identifié 35 qui ont une délétion dans un segment chromosomique appelé 16p11.2, qui est lié à l’autisme et à l’obésité. Tous les 35 sont en surpoids ou obèses, mais des informations précoces sur la mutation pourraient avoir empêché ce résultat.
pour de nombreuses personnes autistes et leurs familles, l’information offre également un soulagement puissant d’une vie d’incertitude.,
« c’est une expérience personnelle transformatrice pour ces personnes qui avaient des problèmes d’apprentissage, luttaient à l’école et ne comprenaient jamais pourquoi; leurs parents et enseignants pensaient qu’ils étaient paresseux et n’essayaient pas fort; leurs parents et enseignants ne croyaient pas qu’ils avaient un trouble anxieux; ils avaient ce qu’ils pensaient être des problèmes « Nous pensons qu’il serait beaucoup mieux pour les gens de découvrir cela dans la petite enfance. »
Depuis que James a reçu le traitement approprié pour son état de saignement, il n’a pas eu un seul saignement de nez., Si ses médecins avaient su son état plus tôt, ils auraient pu épargner à James le traumatisme d’être transporté à l’hôpital dans une ambulance après sa chirurgie des sinus. James avait l’habitude de sourire et de pointer avec enthousiasme quand il voyait des ambulances et des camions de pompiers, mais il crie maintenant: « pas d’ambulance!” et « Pas de firetruck! »L’amener à l’hôpital, même pour des rendez-vous de routine, est devenu un défi.
pour Angela, les résultats génétiques ont mis fin à des années d’attente., Une partie de ce qu’elle a appris sur les effets de la mutation TAF1 a donné à réfléchir, dit-elle, mais au moins elle connaît enfin la racine des conditions de James et peut planifier l’avenir. « Il y a du chagrin, il y a enfin de l’acceptation”, dit-elle. « Je suis reconnaissant que je sais., »
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Cette histoire a été initialement publiée sur Spectrum.
