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deux classes thérapeutiques relativement nouvelles, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et les agonistes du peptide 1 de type glucagon (GLP-1) (Tableau 1 et Tableau 2), ont été largement adoptées dans la pratique pour la prise en charge du diabète sur la base de données d’essais cliniques démontrant un contrôle efficace de l’hémoglobine glycosylée, des avantages pour la gestion du poids et un faible risque d’hypoglycémie. Il a été suggéré que ces agents peuvent également réduire le risque de résultats cardiovasculaires chez les patients diabétiques., Ce bénéfice a récemment été rapporté dans un essai clinique randomisé (ECR) témoin placebo pour l’agoniste GLP-1 Liraglutide (Victoza) (A). Les agonistes du GLP-1 amplifient la sécrétion d’insuline médiée par le glucose, tandis que les inhibiteurs du DPP-4 améliorent et prolongent l’action du GLP-1 sécrété de manière endogène.,an= »1″>exénatide

exénatide ER Liraglutide d rowspan= »1″ nous vous invitons à nous contacter pour toute question concernant le contenu de notre site internet et nous vous invitons à nous contacter pour toute question concernant le contenu de notre site Internet.Victoza, Saxenda dose initiale chez l’ADULTE 30 mg par voie sous-cutanée
Une fois par semaine 0.,75 mg par voie sous-cutanée
une fois par semaine 5 µg par voie sous-cutanée
deux fois par jour 2 mg par voie sous-cutanée
une fois par semaine 0,6 mg par voie sous-cutanée
une fois par jour Entretien
dose adulte 30 à 50 mg
par voie sous-cutanée une fois
hebdomadaire 0,75 à 1.,5 mg
par voie sous-cutanée une fois
par semaine 10 µg par voie sous-cutanée
deux fois par jour 2 mg par voie sous-cutanée
Une fois par semaine 1,2 à 1,8 mg (Victoza);
3 mg (Saxenda)
par voie sous-cutanée une fois par jour

alors que le premier médicament de choix dans le diabète de type 2 est la metformine, de nombreux patients ont besoin d’un traitement supplémentaire pour gérer adéquatement la glycémie, et le choix des traitements de deuxième intention est mieux adapté aux patients individuels., Par exemple, les personnes relativement maigres atteintes de diabète non contrôlées par la metformine sont de bons candidats pour une sulfonylurée ou, si nécessaire, une insuline. En revanche, il existe clairement un besoin d’une alternative à la simple augmentation de la dose d’insuline chez les patients obèses atteints de diabète qui sont incapables de modifier durablement leur mode de vie pour réduire leur poids. L’augmentation des doses d’insuline chez ces personnes est souvent inefficace, peut exacerber la prise de poids et a été postulée pour contribuer aux risques accrus de maladies cardiovasculaires et de cancer chez les patients obèses atteints de diabète de type 2.,1 la chirurgie de pontage gastrique est de plus en plus préconisée pour ces patients, mais n’est disponible que pour aminority et peut être associée à des complications importantes.2

récemment, Vanderheiden et ses collaborateurs3 ont rapporté un petit essai de 6 mois chez des patients souffrant d’obésité morbide (indice de masse corporelle , 41) et de diabète de type 2 mal contrôlé, qui ont reçu une dose d’insuline élevée et qui ont été randomisés en ajoutant le liraglutide mimétique GLP-1 ou un placebo., L’ajout de liraglutide a amélioré le contrôle glycémique sans prise de poids et réduit la dose d’insuline, brisant le cycle d’augmentation des doses d’insuline et de gain de poids progressif. Environ un tiers des patients recevant du liraglutide ont eu des effets indésirables sur le tractus gastro-intestinal, tels que des nausées, au cours des premières semaines de traitement, mais dans la plupart de ceux-ci se sont résolus., Il y a également eu une augmentation des taux de lipase pancréatique, reproduisant les résultats observés dans les ECR plus grands, et soulevant la question des effets indésirables potentiels des médicaments GLP-1 sur le pancréas exocrine, abordée par Azoulay et ses collaborateurs4 dans ce numéro de JAMA Internal Medicine.

Cette étude d’une ampleur impressionnante a combiné des données d’observation rétrospectives provenant de 7 consortiums et n’a trouvé aucun risque accru de pancréatite chez les utilisateurs de médicaments à base de GLP-1 (inhibiteurs de la DPP–4 ou mimétiques de GLP-1) par rapport aux utilisateurs de 2 ou plus d’autres antidiabétiques oraux., Le même groupe n’a également récemment trouvé aucun risque accru de cancer du pancréas avec un traitement à base de GLP-1 dans la même population à l’étude.5 la possibilité d’une pancréatite induite par le GLP-1 est apparue pour la première fois comme un signal dans le système de déclaration des événements indésirables de la FDA avec le premier mimétique de GLP–1 commercialisé, L’exénatide (Byetta). Le système de déclaration des événements indésirables de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis montre systématiquement un signal de pancréatite aiguë avec d’autres inhibiteurs de la DPP-4 et des mimétiques du GLP-1.6 une cause plus préoccupante est que le système de la FDA montre également un signal pour le cancer du pancréas avec les deux classes de médicaments GLP-1.,6 sans surprise, la publication de cette association a déclenché une controverse.7 un argument légitime pour défendre la classe de médicaments GLP-1 était que les essais cliniques sont la norme d’or et que le système de déclaration des événements indésirables de la FDA est sujet à des biais et à des confusions. Les résultats des essais cliniques avec la classe de médicaments GLP-1 requis par la FDA pour documenter la sécurité cardiovasculaire ont montré la plupart du temps, mais pas tous,8 ont montré une augmentation modeste de la pancréatite.,9 L’absence de pancréatite associée à un traitement à base de GLP-1 dans les analyses rétrospectives, même dans une cohorte nombreuse4,est en deçà de l’étalon–or, L’ECR.

la même critique peut être faite de l’étude de cohorte rétrospective par le même groupe, qui n’a trouvé aucune association entre le cancer du pancréas et la thérapie à base de GLP-1.5 de plus, étant donné que la crainte que les thérapies GLP-1 puissent causer une néoplasie se rapporte à des propriétés favorisant la croissance, la durée médiane du suivi dans cette cohorte de 1,3 à 2,8 ans est insuffisante pour assurer qu’il n’y a pas de risque accru de cancer du pancréas., Cependant, étant donné les lacunes du système de déclaration des effets indésirables de la FDA et comme il n’est pas possible d’effectuer un ECR d’une taille suffisante pour tenir compte du risque accru potentiel d’événements relativement peu fréquents tels que le cancer du pancréas, des analyses de grandes cohortes de patients après une exposition plus prolongée au médicament sont nécessaires. Le problème de puissance de l’étude est mis en évidence par les événements 13 vs 5 du cancer du pancréas rapportés pour le liraglutide vs placebo (odds ratio, 2.6; P= .06) dans L’ECR récemment publié pour la sécurité cardiovasculaire avec le liraglutide (Victoza).,8l’étude, bien que alimentée pour les points finaux cardiovasculaires prévus, n’a pas été alimentée pour le cancer du pancréas, mais ne peut pas être considérée comme rassurante.

un deuxième rapport dans le présent numéro traite d’un autre résultat indésirable imprévu de la thérapie mimétique GLP-1, des voies biliaires et de la vésicule biliaire. Faillie et ses colleagues10 ont examiné une base de données de soins primaires du Royaume-Uni et ont signalé une augmentation de la vésicule biliaire et des maladies biliaires avec des mimétiques de GLP-1 mais pas des inhibiteurs de DPP-4, reproduisant les résultats obtenus dans les ECR du liraglutide mimétique de GLP-1.,11

deux explications possibles pourraient expliquer la différence entre les mimétiques du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4. La perte de poids induite par les mimétiques GLP-1 peut favoriser la formation de calculs biliaires. Alternativement, les mimétiques de GLP-1 peuvent agir pharmacologiquement sur la vésicule biliaire et l’arbre biliaire en diminuant le vidage de la vésicule biliaire12 et en augmentant la prolifération cholangiocytaire induite par le GLP-1.13 un autre écart possible entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les mimétiques de la GLP-1 est l’augmentation des rapports de cancer de la thyroïde avec les mimétiques de la GLP-1 mais pas les inhibiteurs de la DPP-4 dans le système de déclaration des effets indésirables de la FDA.,6 comme il existe une source de GLP-1 (cellules α) dans le pancréas, mais pas dans la thyroïde ou l’arbre biliaire, ces écarts seraient compatibles avec les actions pharmacologiques des mimétiques de GLP-1 à tous les sites, mais des concentrations comparativement élevées de GLP-1 uniquement obtenues par les inhibiteurs de la DPP-4 aux sites de sécrétion.

En conclusion, 3 rapports complémentaires offrent des informations utiles pour les internistes qui envisagent un traitement de deuxième intention (après la metformine) pour les patients atteints de diabète de type 2., Dans le premier, 3 Un petit ECR suggère que les mimétiques de GLP-1 peuvent briser le cycle de l’augmentation des doses d’insuline et de l’obésité progressive dans le diabète de type 2. Un deuxième rapport4, basé sur une vaste cohorte rétrospective, a abordé la question plus controversée des effets indésirables des médicaments à base de GLP-1 sur le pancréas et, contrairement au niveau de preuve plus élevé fourni par les ECR, n’a trouvé aucun risque accru de pancréatite associé aux mimétiques de GLP-1 ou aux inhibiteurs de la DPP-4. Dans un troisième rapport, 10 une augmentation des calculs biliaires et des maladies des voies biliaires a été notée avec les mimétiques du GLP-1 mais pas avec les inhibiteurs de la DPP-4., Comme pour toutes les nouvelles classes de médicaments, en particulier lorsque l’utilisation prévue est à long terme, la vigilance quant aux avantages réels à long terme (non encore établis avec l’un ou l’autre des médicaments de la classe GLP-1) par rapport aux effets indésirables potentiels est importante. Chez les patients atteints de diabète de type 2 non contrôlé et d’obésité, l’ajout de mimétiques de GLP-1 à la metformine et, si nécessaire, à l’insuline est un choix logique compte tenu des preuves actuelles s’il n’y a pas d’antécédents de maladie pancréatique ou biliaire ou de cancer de la thyroïde., Le risque accru possible de pancréatite avec la classe de médicaments GLP-1, basé sur des résultats cohérents dans des ECR suffisamment puissants, semble rassurant. Cependant, la préoccupation non résolue est de savoir si le risque relativement faible de pancréatite et l’augmentation plus fréquemment observée des taux de lipase annoncent un effet proinflammatoire subclinique qui, à plus long terme, pourrait augmenter le risque de cancer du pancréas., Avec l’adoption croissante des dossiers de santé électroniques, la surveillance post-commercialisation des effets indésirables inattendus pourrait raisonnablement être établie pour toutes les nouvelles classes de médicaments, et sera, espérons-le, plus robuste que les diagnostics maintenant largement dépendants des réclamations d’assurance.